靶向NTRK的广谱抗癌抗肿瘤药物疗效如何,哪些患者应该检测NTRK基因融合突变,NTRK检测怎么做

　　广谱抗癌药临床案例

　　“治愈系抗癌药”拉罗替尼和恩曲替尼的热度缓慢褪去，CAR-T细胞免疫疗法的热度再袭来，如此几波新闻浪潮之后，许多患者的脑海中都留下了这样一个新的概念，“实体瘤”。

　　原来癌症不仅仅可以按照起源的部位分类，也不仅仅可以按照病理分型来分类。对于一些药物来说，许多类型的癌症可以简单地以“实体瘤”和“非实体瘤”来区分，并以突变类型论治!

　　当然，目前还只有一部分特殊的突变类型，才可以采用这样特殊的治疗药物。

　　我们首先和大家一起分享两位患者的案例，这些患者就发现了这样“特殊”的突变，凭借“广谱抗癌药”获得了非常长期的缓解。

　　01、29岁,临床试验中的新药给她带来了三年的无癌生命

　　2015年，一位29岁的女子因为大量月经出血入院接受检查。影像学检查结果显示她的宫颈有一个15×10厘米大小的肿块，随后的子宫切除术以及活检显示，该肿块属于肉瘤。基因检测的结果发现了NTRK3-SPECC1L嵌合重排。当时，对于这一类型的癌症，患者的选择是放化疗。

　　患者接受了五个周期的阿霉素/异环磷酰胺辅助放疗。2016年，她在检查中发现了肺转移，并接受了2个周期的吉西他滨/多西他赛治疗，但遗憾的是，她对于这一方案并不敏感，病情一直在进展。

　　至2017年，患者参加了拉罗替尼的Ⅰ期临床试验，每天两次接受100 mg的拉罗替尼治疗，病情终于得到了明显的改善!在她用药的3年里，没有任何影像学或者临床症状的进展，也没有明显的副作用。

　　02、81岁高龄患者、肝转移，缓解13个月

　　另一个案例当中的患者，癌症类型比较罕见，属于胰腺腺泡细胞癌，是一种罕见的胰腺外分泌恶性肿瘤。

　　患者确诊时已是81岁高龄，伴有胰周淋巴结肿大，不过患者状态不错，接受了手术切除，但在术后一个周期的吉西他滨辅助治疗之后，因为耐受性比较差而停止了治疗。

　　6个月后，患者疾病再次进展，这一次仍然选择了吉西他滨治疗，但降低了剂量。患者的胰周淋巴结大小持续增加，6个周期的治疗后，方案更换为吉西他滨+白蛋白紫杉醇(Nab-紫杉醇)。

　　联合方案使用仅4个周期之后，患者疾病持续进展，并且发生了新的肝转移。此时的基因检测结果显示患者存在SEL1L-NTRK1融合突变，因此患者开始使用拉罗替尼。

　　和前一案例当中的患者一样，这位患者使用的方案为标准的100 mg剂量每日两次方案。至案例发布时，患者已经接受了13个月的治疗，影像学缓解效果良好，没有出现严重的不良反应。

　　两位患者的癌种完全不相同，但是都凭借着拉罗替尼这同一款药物的治疗获得了长期的缓解——这正是“广谱抗癌药”最大的特点之一，“异病同治”。

　　靶向治疗以及免疫治疗药物的诞生，代表着癌症精准治疗时代的开启，意味着人们对于癌症的治疗手段的认知，正式从器官和细胞的层面发展到了分子层面，创造了一种全新的癌症分类模式。原本不同的癌症，由于相同的驱动基因突变，可以被归于同一类。而广谱抗癌药的诞生正是这种分子层面研究不断发展的成果，为药物的研发与管理开创了全新的局面。

　　而对于癌症患者们来说，广谱抗癌药的问世带来的最大变革就在于，不论患者的原发部位是哪里，都能从这些药物的治疗当中获益，不必再等待每一个适应症逐步获得批准。

　　尤其是对于一些“小癌种”来说，由于患者数量少、临床试验项目少，原本等待一款新药上市遥遥无期，现在却可以因为“实体瘤”适应症而得到一款“救命药”了。

　　哪些类型的癌症可能因NTRK融合突变引起

　　NTRK是一类泛癌种的驱动基因，从头到脚、从内到外的各类癌症，都可能因为这一基因的融合突变导致。

　　但同时，在不同类型的癌症中NTRK融合突变的检出率也存在着巨大的差异。大部分癌症中NTRK融合突变的检出率非常低，但也有少部分癌症中这一驱动基因突变的检出率可以达到90%以上。

　　可能是NTRK融合突变引起的癌症有哪些

　　图中所示的各类癌症中，黑色字体示该类型的癌症发生率较高，但NTRK融合的检出率低;红色字体示该类型的癌症发生率较低，但NTRK融合的检出率高。

　　从比例来说，NTRK融合突变在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出率在75%以上;在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%;在结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出，但检出率低于5%。

　　按照这种分布规律，许多原本治疗方案非常匮乏的罕见癌症患者(或患儿)，完全可以在自己的基因检测列表中添加上NTRK，并有希望从各类NTRK抑制剂的治疗中获益。

　　 NTRK融合突变治疗数据

　　当然，值得注意的一点是，即使是相同类型的癌症，小儿患者存在NTRK融合突变的比例也比成人患者更高。

　　哪些患者应该检测NTRK融合突变

　　事实上，所有可能因NTRK融合突变导致的癌症，都可以将NTRK的检测纳入基因检测的列表中。尤其是其中检出率较高的癌症类型患者，只要检出存在NTRK融合突变，就有希望从治疗中长期获益。

　　除此以外，以拉罗替尼为代表的NTRK抑制剂，在各类型的癌症的治疗中，均展现出了非常出色的效果。

　　各癌种NTRK融合突变的概率

　　哪些检测方案能用于NTRK融合突变的检测

　　NTRK融合突变本身具有一定的特殊性，并非每一种检测手段都能将其准确识别出来。

　　参考拉罗替尼的研发公司之一，德国拜耳公司(Bayer)专门为NTRK融合突变基因检测构建的网站，能够用于NTRK检测的基因检测项目类型其实很多，包括已经得到广泛应用的IHC检测、FISH检测、RT-PCR检测以及近年兴起的二代测序技术(NGS)等。

　　 NTRK融合突变

　　这些检测方案分别在不同的分子水平识别NTRK融合突变的存在，各有优劣。但就整体来说，基于RNA的检测方案，尤其是二代测序NGS方案是更加理想的选择。

　　 NTRK抑制剂治疗效果

　　不过NGS检测的价格与其它方案相比有些昂贵，且各类NTRK抑制剂均未在国内上市，患者仅能选择临床试验或出国治疗等方案，后续治疗很可能比较困难。大家可以根据自身的需求以及疾病特点，尤其是后续用药以及参与临床试验的计划来选择检测方案，也可以联系全球肿瘤医生网医学部进行评估，在专业老师的指导下做出更合适的选择。

　　NTRK抑制剂的疗效如何

　　根据获批时数据，拉罗替尼治疗各类实体瘤患者均有疗效，整体缓解率达到75%。且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。

　　 NTRK抑制剂治疗效果