益生菌抗癌,益生菌联合免疫治疗完成抗癌首秀,延长生存期超10个月
近年来，科学界对于微生物研究呈爆发式增长，微生物相关的研究逐渐成为抗癌研究的前沿。人体携带大量微生物存在于内脏、皮肤、口鼻和生殖系统，其中益生菌是一类对机体健康有益的活性微生物。
最近有多项研究表明，健康的肠道菌群可以保护很多人免受某些癌症以及转移的侵害。有专家指出，肠道也是人体重要的免疫器官，70%的免疫细胞都集中在肠道。如果将人体比作一个细菌国家，那么肠道无异于“大城市”，而这其中95%以上就是益生菌。以往大量的临床前研究及临床研究也都或多或少地观察到了益生菌的抗肿瘤作用。
图源摄图网
既往研究发现，肠道菌群中的特定种类可以影响癌症患者免疫治疗的效果。如何通过调节肠道菌群来提高疗效，已成为肿瘤免疫治疗的重点研究方向。
如果说以前的临床研究都是“小打小闹”，那么前不久的一项发表在知名国际期刊《Nature Medicine(自然·医学)》上的文章则首次证明了益生菌口服药物能够改善癌症患者的肠道菌群稳态，并增强患者的免疫治疗反应。
生存期提升超400%!延长超10个月!益生菌+免疫治疗抗癌效果不俗
来自美国希望之城国家医疗中心的 Sumanta K. Pal 的研究团队完成的该项I期临床试验，并于2022年2月28日发布了相关临床研究。
该研究结果显示，转移性肾细胞癌(mRCC)患者在接受PD-1抑制剂纳武利尤单抗+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗时，若辅助联合使用益生菌药物CBM588治疗，能够极大改善mRCC患者的中位无进展生存期(PFS)和缓解率。
此项研究共纳入30例尚未接受任何治疗的转移性肾细胞癌(mRCC)患者，按照2:1的比例随机分为CBM588+O药+Y药组和O药+Y药组进行治疗。
研究数据格外亮眼
●O药+Y药组患者的中位无进展生存期(PFS)为2.5个月，部分缓解率为20%。与此相比，CBM588+O药+Y药组患者的中位无进展生存期可达12.7个月，部分缓解率为58%。
●如此看来，辅以益生菌口服药物CBM588联合治疗能够将转移性肾细胞癌患者的中位无进展生存期从2.5个月延长至12.7个月，提高近400%;而部分缓解率从20%提高至58%，提高至近3倍!
●截止到中位随访12.2个月结束后，两组都未达到中位总生存期，且无患者完全缓解;且从安全性来看，两组患者的不良事件相似，均可控。
两组患者中位无进展生存期比较
两组患者临床疗效比较
说起CBM588，大家可能很陌生。这款益生菌药物由于含有丁酸梭菌，已被证明能够抑制肠道内“坏菌”的生长、促进肠道上皮组织细胞的再生和修复、恢复肠道中Akk菌等“好菌”的稳态等。
以上诸多优势使得CBM588为临床治疗mRCC展现出新的可能性。值得一提的是，这也是第一个证明使用益生菌药物能够调节癌症患者的肠菌稳态、增强免疫治疗反应的随机临床试验。
意外发现,双歧杆菌可缓解癌症免疫治疗副作用
免疫检查点抑制剂是有效的肿瘤免疫治疗手段，但是最近在临床应用上发现，在采用CTLA-4和PD-1等免疫检查点抑制剂提升抗癌效果的同时，也间接打破了免疫平衡，由此会引发腹泻、结肠炎甚至危及生命的自身免疫反应。
2020年10月19日，上海交通大学医学院王锋团队在《PNAS》杂志上发表了一篇重磅文章，该研究发现，双歧杆菌在免疫检查点CTLA-4阻断条件下可以优化共生菌群的组成，并增强肠道调节性T细胞( Treg )的功能与代谢，从而缓解抗CTLA-4抗体诱导的肠道炎症。
双歧杆菌(Bifidobacterium)是食品中最常见的益生菌之一，近几年来频繁被各大商家当作卖点，既往的研究已经发现双歧杆菌具有调节肠道功能、增强免疫力等作用，而此研究也证实双歧杆菌在免疫检查点抑制剂诱导的肠炎中也发挥积极的作用。
无癌家园专家解读
双歧杆菌显著降低免疫检查点阻断肿瘤免疫治疗的副作用，并增强多种免疫检查点抗体联合治疗效果的特征，将有助于优化相关临床免疫治疗方案，为利用益生菌株改善肠道菌群结构，提升肿瘤免疫治疗的综合效果奠定了坚实的理论基础。
根据最近的研究表明，肠道微生物还可以显著降低化疗、放疗等常规疗法的副作用，增加患者的耐受性，从而达到更好的治疗效果。
益生菌优势多多,辅助抗癌作用最亮眼
益生菌指的是有益于人类的生命和健康的一类肠道生理细菌，如乳酸菌、双歧杆菌、链球菌、放线菌、酵母菌等。联合国粮农组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)共同将其定义为：适量摄入时能够对健康产生益处的活的微生物。
益生菌分类(图源摄图网)
目前，癌症的治疗手段包括手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等。但是这些治疗方法都或多或少会加重患者的胃肠道毒副反应，增加其病痛折磨。有临床研究表明，抗癌治疗所带来的临床表现主要为恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、便秘、腹泻等。
而事实上，益生菌作为抗癌佐剂能够调节抗癌治疗后的免疫失调，降低药物毒副反应，增强化疗和免疫治疗功效，起到辅助提高抗癌效果的作用(包括抗胃肠道肿瘤、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、口腔癌、其他部位肿瘤等)。
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破译"抗癌密码"益生菌抗癌研究硕果累累
近年来，益生菌的抗癌作用因其不损伤正常组织细胞而备受国内外学者的广泛关注，并被深入研究。一方面，从单纯的体外研究转入体内实验;另一方面，由仅限于抗肠道肿瘤逐步扩展到抗多部位肿瘤的研究。
01、抗胃肠道肿瘤作用
1. 国外一项实验研究使用嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌干酪亚种的代谢产物，加入CaCo-2细胞(结直肠癌肿瘤细胞)培养液中，通过分析结直肠癌肿瘤细胞增殖活性、坏死、迁移、凋亡、侵袭性等指标，表明嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌干酪亚种的代谢产物在体外可有效抑制结直肠癌肿瘤细胞的生长。
2. 中国相关学者对86例消化道恶性肿瘤患者分别用益生菌制剂双歧三联活菌胶囊和安慰剂给予干预，观察到益生菌治疗可通过抑制小肠细菌的过度生长改善肿瘤患者的临床症状。
02、抗肺癌作用
外国学者通过建立小鼠皮下肺癌模型，分别给予顺铂、顺铂-抗生素混合物、顺铂-乳杆菌、磷酸盐缓冲液等不同干预，每5天测量瘤体大小;处死小鼠后，对CD8+T细胞等进行分析，研究发现乳杆菌具有对肺癌的抑制作用，同时可增强顺铂抗肺癌细胞增长及诱导凋亡的作用。
03、抗乳腺癌作用
美国有一项研究用从人乳中分离出的粪肠球菌和葡萄球菌的灭活菌株、活菌株及细胞质，对MCF-7细胞(乳腺癌细胞)进行体外干预，结果表明粪肠球菌和葡萄球菌对MCF-7细胞均具有诱导凋亡及体外生长抑制作用;尤其灭活菌株是潜在的临床乳腺癌抑制剂。
04、抗宫颈癌作用
有临床研究采用不同浓度的乳杆菌ATCC 33323及其提取物，对人体正常宫颈细胞HNCF-PI 52和宫颈癌HeLa细胞进行体外干预，经过MTT分析等检测，表明乳杆菌ATCC 33323的活性成分对HeLa细胞均有不同程度的生长抑制作用，且对于正常宫颈细胞无毒性作用。
05、抗口腔癌作用
中国学者通过4-硝基喹啉-1-氧化物诱导建立小鼠口腔癌模型，在饮水中分别加入唾液乳杆菌REN及其代谢物，32周后处死实验小鼠，经大体标本观察、组织学指标检测，表明唾液乳杆菌REN及其代谢物能有效地抑制4-硝基喹啉-1-氧化物诱导口腔癌的发生。
06、抗其他部位肿瘤作用
有一项研究表明，喉癌患者术前服用益生菌丁酸梭菌制剂，可有效消除焦虑，减少术后负面影响。此外另有一项研究表明，植物乳杆菌的细胞外代谢物可抑制黑色素瘤细胞的发展。
益生菌莫乱用,如何补充有讲究
市售益生菌很普遍，并被认为有益于肠道和整体健康。但是，在2018年SITC上提出的另一项研究结果指出，只有“合理的益生菌”，这种益生菌由合理制造的活菌团组成，可以在治疗前安全服用，才可以保证患者达到预期的应答水平。因此市面上出售的益生菌对癌症患者来说有效性并不能保证。
由于遗传背景各异、饮食结构不同、气候环境有别而存在较大的差异，所以不同地域居民肠道内所栖居的益生菌种类具有一定的地域特异性。因此，癌症患者不能随意选择益生菌，“私人订制”益生菌是针对不同疾病筛选出的特定菌种，服用针对自己病情的菌种，能够显著改善病情。
●个人化益生菌进入肠道后，从重整肠道环境排除害菌及毒素建立优势菌种，大约需3个月。
●肠道建立起优势菌种架构后，吃愈久功效就愈佳。
●早上空腹及睡前食用最好。
如果大家想了解或定制益生菌的更多信息，可致电无癌家园医学部咨询权威的营养专家。
小编有话说
在癌症和免疫疾病等领域，调整肠道微生物组来提高疗效是热门研究方向之一，但关于益生菌的争议无疑仍将继续，《美国医学会杂志(JAMA)》和《柳叶刀》子刊也分别发表社论探讨，个体化的益生菌群可能是未来的治疗策略。希望越来越多依靠调节患者自身免疫功能击败癌症的大门被打开，让患者有更多更好的治疗选择和预后。
参考文献
https://www.nature.com/articles/s41591-022-01694-6
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