LAG-3抑制剂Relatlimab联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗固定剂量组的双免疫疗法Opdualag获批上市

　　提到免疫检查点抑制剂，大家首先想到的肯定是PD-1/PD-L1抑制剂，以及上市更早、但目前更多地以联合疗法出现的CTLA-4抑制剂。这两类药物支撑起了当前临床免疫治疗的大框架，疗效已经经过了时间的检验。

　　但是随着临床应用的增加，我们也越来越意识到当前免疫治疗常用方案仍然有一些不足，例如响应率仍然不够高，部分患者获益仍然不持久等等。针对这样的不足，许多新类型的免疫检查点抑制剂已经投入了研究与试验，例如已经和多款PD-1/PD-L1抑制剂进行了联合用药研究的TIGIT抑制剂，以及我们今天主要关注的LAG-3抑制剂。

　　Opdualag获批上市

　　2022年3月19日，FDA批准了首款LAG-3抑制剂Relatlimab联合纳武单抗(Nivolumab，纳武利尤单抗)的固定剂量组合Opdualag上市，用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的12岁或以上的儿童及成年患者。

　　 Opdualag上市

　　这是首个正式获得批准上市的LAG-3抑制剂与PD-1抑制剂联合治疗方案，基于hase 2/3 RELATIVITY-047 试验(NCT03470922)的结果。这项试验对比了Opdualag方案与纳武单抗单药方案治疗黑色素瘤患者的疗效差异，Opdualag方案降低了患者22%的进展或死亡风险。

　　根据百时美施贵宝公布的数据，与纳武单抗单药方案相比Opdualag方案的中位无进展生存期延长了一倍以上(10.1个月 vs 4.6个月);缓解率方面Opdualag方案的优势同样明显(43% vs 33%)，疾病控制率同样(62.5% vs 50.7%)。

　　纳武单抗治疗患者目前的中位总生存期为34.1个月，Opdualag方案已经超越了这个数字;接受Opdualag方案治疗的患者，12个月生存率(77.0% vs 71.6%)与24个月生存率(63.7% vs 58.3%)均超越了纳武单抗单药。

　　但这是一种非常依赖LAG-3表达水平的治疗方案。亚组分析显示，在LAG-3表达阳性(≥1%)的患者中，中位无进展生存期为12.58个月;LAG-3表达阴性(<1%)的患者仅为4.83个月，与纳武单抗单药方案相比并没有优势。

　　显然，Opdualag方案让患者无进展生存期翻倍的原因，主要在于LAG-3抑制剂Relatlimab在LAG-3表达阳性的患者当中发挥出的效果。那么，这个LAG-3又是怎样的一个靶点呢?

　　第三个免疫检查点:LAG-3

　　与CTLA-4和PD-1相似，LAG-3(淋巴细胞激活基因3)也是一种具有负调节效果的T细胞表面免疫检查点。当它的功能被激活的时候，T细胞的增殖与活化会受到抑制;反过来说，使用LAG-3抑制剂来抑制这个检查点的功能，T细胞的增殖与活化等功能会更强。

　　 T细胞突变靶点

　　图中左侧是“激动性抗体”，激活这些靶点能够强化T细胞的杀伤能力;图中右侧则是“抑制性抗体”，激活这些靶点会抑制T细胞的杀伤功能。

　　但是与PD-1/PD-L1这对免疫检查点不同的地方在于，LAG-3并不仅仅影响T细胞的功能，它还能够促进树突状细胞(DC)的成熟。树突状细胞是一种非常关键的抗原提呈细胞，简单来说，它能够像一个“信使”一样，将独属于癌细胞的抗原呈递给具有免疫效果的细胞，例如B细胞和T细胞，为这些细胞赋予定向识别以及攻击癌细胞的能力。

　　因此，除了LAG-3抑制剂以外，LAG-3激动剂以及LAG-3都有可能成为药物，前者用于减弱自身免疫反应(用于某些自免疾病，例如斑块型银屑病)，后者可以作为癌症疫苗、激活树突状细胞。

　　而与PD-1抑制剂联合使用时，两药将发挥协同效果，激发出T细胞更强的活性，从而取得更好的疗效。

　　总的来说，研究者认为LAG-3将成为一种比CTLA-4和PD-1/PD-L1更有价值的免疫检查点，有希望推动癌症的免疫治疗进入一个全新的世代。

　　"双免疫"时代,这几张"王炸"已在手中

　　除了此次获批的LAG-3+PD-1方案以外，目前临床上还有几种比较经典的双免疫药物组合，或已经获批上市，或已经在临床试验当中取得了非常不错的数据。

　　1、PD-1+CTLA-4

　　以首个获批的双免疫联合治疗方案、经典的“O+Y”(纳武单抗+伊匹木单抗)为代表的PD-1+CTLA-4抑制剂双免疫方案，是奠定双免疫疗法“疗效超越PD-1”的基础。

　　纳武单抗联合伊匹木单抗获批的适应症

　　2、PD-1/PD-L1+TIGIT

　　尽管纳武单抗取得了成功，但仍有几款PD-1/PD-L1抑制剂与其它CTLA-4抑制剂的联合应用方案，效果比较有限。在这样的情况下，研究者尝试了另一种免疫治疗药物，TIGIT抑制剂，以作为PD-1/PD-L1抑制剂的新“搭档”。

　　目前已经有几项临床试验项目在推进，其中一些组合展现出了不错的潜力。

　　 PD-1/PD-L1联合TIGIT获批适应症

　　3、免疫"双抗",优势更大

　　免疫“双抗”指一类能够同时作用于两个免疫检查点的药物，其中包括了PD-1/CTLA-4双靶点抑制剂，以及抑制PD-L1并同时激活4-1BB的特殊“双抗”。与“双免疫”组合相比，这类“双抗”最大的特点在于，它们能够在取得与“双免疫”方案相近甚至更高的疗效的同时，保持与单药使用接近的不良反应，即这类药物的不良反应远低于“双免疫”方案。

　　双免疫疗法