CAR-T之父公布首个CAR-T细胞治疗实体瘤的临床试验结果,CAR-T细胞免疫疗法有望挺近癌症一线治疗

　　CAR-T细胞免疫疗法发展现状

　　随着2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛被美国FDA获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”，如果说中国在2021年正式迎来细胞免疫治疗元年，那么，可以毫不犹豫地说2022年将会迎来井喷期!

　　这一蜕变或许有望将“抗癌”变为“治癌”，迎来反击癌症的新时代。比起“治标不治本”经常会复发的传统疗法，调用患者体内自身免疫系统的CAR-T可以说是目前最先进的治疗手段。

　　的确，CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。

　　在血液性肿瘤的治疗中，CAR-T的有效率甚至超过80%，一度成为最耀眼的明星疗法，这也让CAR-T的发明者Carl June教授被冠以“CAR-T之父”之名。

　　 CAR-T之父Carl June博士

　　“CAR-T之父”Carl June博士(图源美国癌症研究所)

　　然而，CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意。究其原因，主要在于实体瘤的细胞疗法存在不少难点，如不同类型实体瘤的异质性大、缺乏独特的肿瘤相关抗原作为CAR-T靶点、T细胞无法有效归巢到肿瘤部位、CAR-T细胞持续性不够以及肿瘤内复杂的微环境对免疫有抑制作用。

　　但是，CAR-T疗法在实体肿瘤方面如前列腺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌等癌症中取得了一定的疗效，国内外学者也针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现并开发新靶点，用于治疗多种实体肿瘤。

　　 CAR-T之父”Carl June博士

　　不同癌症的CAR-T靶点分类

　　CAR-T之父公布首个实体瘤临床试验结果

　　就在2022年3月21日，“CAR-T之父”Carl June教授及其研究团队在国际知名医学杂志《 Nature Medicine》上公布了首个CAR-T治疗实体瘤临床试验结果。

　　 Nature Medicine杂志

　　CAR-T疗法在实体瘤中面临的一个挑战就是免疫抑制性肿瘤微环境(TME)，其特点就是高水平的多种抑制因子，包括转化生长因子 (TGF)-β。因此，针对这一抑制因子，Carl June教授及其研究团队开发出一款针对前列腺特异性膜抗原(PSMA)的CAR-T疗法，这款疗法就是对CAR-T进行优化改造，使其可以阻断TGF-β 信号转导以增强患者的抗肿瘤免疫。

　　通俗点讲，就是对抗肿瘤微环境中的抑制因子TGF-β来使CAR-T治疗实体瘤。该次I期临床试验数据也不负众望，不仅证实其治疗实体瘤的可行性，而且还从总体上确保其安全性。

　　本次临床试验共纳入18例转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，其中13人接受了4个剂量水平的治疗。13人中有4人的前列腺特异性抗原(PSA)下降≥30%，有1人出现大量克隆CAR-T细胞扩增，PSA下降>98%，有5人出现≥2级的细胞因子风暴，均可控。

　　总的来说，此次临床研究提供了对靶向PSMA 的抗 TGF-β 的 CAR-T 疗法安全性的深入了解，而且让我们看到了细胞免疫疗法对前列腺癌的治疗突破。

　　攻克实体瘤再传捷报!非病毒载体CAR-T治疗前列腺癌效果喜人

　　其实要说CAR-T疗法针对前列腺癌的研究，临床数据较为突出的当属P-PSMA-101。

　　2022年2月17日，在2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症专题研讨会(ASCO GU)上，Poseida Therapeutics公司公布了其自体CAR-T细胞疗法P-PSMA-101，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的1期临床试验的中期结果。

　　 ASCO GU

　　靶向治疗的理想靶点——前列腺特异性膜抗原(PSMA)

　　P-PSMA-101是一款针对前列腺特异性膜抗原(PSMA)的CAR-T产品，通过对患者自身的T细胞进行基因工程改造，使其可以安全有效地消除肿瘤细胞。P-PSMA-101利用Poseida专有的piggyBac DNA修饰系统开发，该系统能够产出很高比例的干细胞记忆T细胞(Tscm)。

　　PSMA是一种II型跨膜蛋白，通常在肾小管和十二指肠中表达，并特异性地表达于前列腺癌上皮细胞。在前列腺癌组织中，PSMA的表达明显上调。

　　研究显示，PSMA在超过90%的前列腺癌细胞表面都出现了过表达(比正常前列腺细胞高100~1000倍)，并且在晚期和去势抵抗性前列腺癌患者癌细胞中表达水平更高。因此，PSMA称为前列腺癌诊断及治疗的重要靶点。

　　治疗前列腺癌,自体CAR-T细胞疗法展现强大潜力

　　此次公布的1期临床试验中期结果旨在评估P-PSMA-101的安全性、疗效及最大耐受剂量。截止到2021年12月31日，共纳入17例转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，其中可评估患者14例。值得一提的是，这些患者平均接受七线治疗，自诊断以来的平均中位时间为6.4年。

　　在14例患者，分为3组剂量队列进行治疗，具体如下表：　　

剂量队列分组	细胞数	患者例数
0.25X106细胞/kg	平均约2200万细胞	6数
0.75X106细胞/kg	平均约6100万细胞	7数
2.0x106细胞/kg	平均约11200万细胞	1数

　　试验的关键结果包括：

　　●71%(10/14)的患者肿瘤标志物前列腺特异性抗原(PSA)水平明显下降;

　　●36%(5/14)的患者PSA水平下降>50%;

　　●1例患者显示肿瘤完全消除，并保持10个月以上的持久缓解;

　　●一些患者的活体组织检查证实，干细胞记忆T细胞(Tscm)这种产品的性质可使CAR-T细胞定向转运到骨骼中，这对前列腺癌等易骨转移的疾病非常重要。

　　●P-PSMA-101表现出良好的安全性和耐受性。

　　突破CAR-T疗法局限性,力求更有效,更耐用,副作用更小

　　在免疫反应中，T细胞发挥着核心作用，能够有效杀死癌细胞，但苦于维持时间短暂(数天或数周不等)，这意味着接受CAR-T的患者有复发的可能。

　　此次P-PSMA-101与一般的CAR-T细胞不同，经非病毒基因递送系统进行工程改造，从而产生很高比例的干细胞记忆T细胞(Tscm)。

　　Tscm细胞是目前唯一具有自我更新和长寿命的T细胞，会使候选药物更加有效、更耐用，副作用更小。

　　目前，无癌家园也有多款实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!

　　 CAR-T临床试验

　　上述都是关于国外学者对于CAR-T治疗实体瘤的临床研究，其实我国医疗研究团队在CAR-T治疗实体瘤方面的临床研究也不甘落后，甚至取得的临床成果在世界中位于前列。

　　国产CAR-T疗法迎来新进展!剑指胃癌,CT041进入确认性Ⅱ期临床试验

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞，但在病理状态下，Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。

　　基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2的CAR-T细胞。

　　作为国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞，CT041早在2019年ASCO年会上就崭露头角，当时总客观缓解率为33.3%就已经惊艳世界，如今更加显著的疗效无疑是锦上添花!此次的临床数据展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景!

　　国产CAR-T疗法CT041首次亮相ESMO

　　2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，由科济药业开发的靶向Claudin18.2(CLDN18.2)自体CAR-T候选产品CT041展现了其在消化系统肿瘤中的突出疗效，可谓是大放异彩!

　　研究数据格外亮眼

　　1.所有患者的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%。

　　2.既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者：客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

　　3.而且总体耐受性良好!

　　CT041取得成就一览

　　2020年5月，FDA批准了CT041用于治疗claudin18.2阳性的胃、胃食管连接处或胰腺腺癌患者的研究新药(IND)许可;

　　√2020年，美国FDA授予其孤儿药认定，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌;

　　√2021年，CT041先后获得欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定、欧洲“优先药物”(PRIME)资格;

　　√2022年，CT041获美国FDA授予“再生医学先进疗法”(RMAT)资格。

　　√2022年3月3日，CT041获中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)同意进入确证性Ⅱ期临床试验!

　　截止到2022年3月3日，CT041成为全球首个且唯一进入到确证性Ⅱ期临床试验的用于治疗实体瘤的CAR-T细胞候选产品。这是CAR-T攻克实体瘤领域是里程碑般的存在，可喜可贺!

　　除此之外，还有多款靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。例如，由传奇生物研发的LB-1904，用于治疗胃癌或者胰腺癌，目前已经进入临床I期试验。此外，传奇生物还启动了一项靶向Claudin18.2 的CAR-T细胞制剂LCAR-C18S，用于治疗晚期胃腺癌患者，目前也正在进行临床试验招募中。

　　(想阅读更多关于我国CAR-T疗法在实体瘤领域取得的临床研究成果，请戳下列链接!想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结提交至无癌家园医学部进行初步评估!)

　　完全缓解率78%,初代CAR-T疗法Yescarta有望挺进一线治疗

　　近期关于CAR-T疗法的热点还有一个值得关注，那就是一篇在《自然•医学》发表的论文指出，CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel(Yescarta)作为一线疗法治疗高风险大B细胞淋巴瘤患者的临床试验结果，展现出极高的完全缓解率，疗效着实令人惊艳!

　　研究数据显示，在37例可评估的患者中，单次输注Yescarta后，客观缓解率(ORR)为89%;其中78%的患者在中位随访15.9个月时达到完全缓解(CR)。在数据截止日期，73%的可评估患者仍然获得持续缓解，但中位缓解持续时间、无事件生存期和无进展生存期尚未达到。估计12个月时的无事件生存率为73%，无进展生存率为75%，总生存率为91%。

　　 CAR-T细胞治疗数据