第三类免疫治疗药物,LAG-3抑制剂Relatlimab上市,联合纳武单抗组成的抗体鸡尾酒疗法Opdualag有哪些副作用

　　这几天，相信大家的推送列表都被一个重磅新闻刷屏了——免疫检查点抑制剂的大“家族”终于迎来了第三类“姓氏”，首款LAG-3抑制剂的固定剂量组合方案终于获批上市。

　　2022年3月19日，FDA批准了首款LAG-3抑制剂Relatlimab联合纳武单抗(Nivolumab，纳武利尤单抗)的固定剂量组合Opdualag上市，用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的12岁或以上的儿童及成年患者。

　　 Opdualag

　　从疗效上来说，与纳武单抗单药相比，这个组合方案将患者的无进展生存期延长了一倍以上(10.1个月 vs 4.6个月)，患者的缓解率也更高，更多患者能够从治疗中获益。

　　像这样的固定剂量药物组合，有一个独特的名称——“抗体鸡尾酒疗法”。

　　什么是"抗体鸡尾酒"

　　什么是"抗体鸡尾酒疗法"

　　“鸡尾酒”其实是一种比喻，意指这种疗法其实就像鸡尾酒一样，由各种酒(抗体)以固定的比例(剂量)混合在一起而构成。

　　“抗体鸡尾酒”这个名词，因为近两年新冠疫情的原因，已经受到了非常广泛的重视。特朗普任美国总统时期曾感染新冠，当时就是凭借“抗体鸡尾酒”疗法痊愈。

　　其实在疫情之前，“抗体鸡尾酒”疗法就曾经在癌症的检测与治疗当中发挥效果。而这一次获批的Relatlimab与纳武单抗的固定剂量组合Opdualag，其实也属于一种“抗体鸡尾酒”疗法。

　　这类疗法的特点呢，当初特朗普就已经给我们很清晰地展示出来了——因为用的都是抗体药物，所以比较贵;但疗效更好，更能应对一些难治的疾病;比起单种抗体，“鸡尾酒”能让许多原本难以获益的患者同样达到缓解。

　　Opdualag就是如此。与纳武单抗单药方案相比，Opdualag的缓解率更高、患者无进展生存期也更长。

　　根据百时美施贵宝公布的数据，与纳武单抗单药方案相比Opdualag方案的中位无进展生存期延长了一倍以上(10.1个月 vs 4.6个月);缓解率方面Opdualag方案的优势同样明显(43% vs 33%)，疾病控制率同样(62.5% vs 50.7%)。

　　纳武单抗治疗患者目前的中位总生存期为34.1个月，Opdualag方案已经超越了这个数字;接受Opdualag方案治疗的患者，12个月生存率(77.0% vs 71.6%)与24个月生存率(63.7% vs 58.3%)均超越了纳武单抗单药。

　　但这是一种非常依赖LAG-3表达水平的治疗方案。亚组分析显示，在LAG-3表达阳性(≥1%)的患者中，中位无进展生存期为12.58个月;LAG-3表达阴性(<1%)的患者仅为4.83个月，与纳武单抗单药方案相比并没有优势。

　　Opdualag方案的副作用如何

　　除了疗效，对于一种新的治疗方案，患者们同样也会关心这种方案的不良反应情况。来自MD安德森癌症中心的Hussein A. Tawbi医学博士，分析了目前已经公开的不良反应数据。

　　Opdualag是一种由两款免疫治疗药物共同组成的联合方案，因此治疗中必须关注免疫相关不良事件。Tawbi博士指出，从类型上来说，Opdualag与纳武单抗单药方案是相似的，例如都有免疫相关肺炎发生。

　　不过在部分免疫相关不良反应(例如免疫相关结肠炎)发生率上，Opdualag会低于伊匹木单抗单药或纳武单抗+伊匹木单抗(O+Y)组合。

　　在另一类常见的免疫相关不良反应，免疫相关内分泌异常上，Opdualag的发生率与纳武单抗单药相似，但肾上腺功能不全的发生率稍高。

　　根据已经公开的数据，Opdualag的3~4级不良事件发生率比纳武单抗单药高(18.9% vs 9.7%)，整体不良反应类型比较类似。

　　总的来说，这种新方案并没有带来太严重的新安全性事件。那么，对于这些患者们经常遇到的免疫相关不良事件，临床上应该如何处理呢?

　　常见的免疫相关不良事件及其标准处理

　　1、皮炎

　　 Opdualag副作用皮炎

　　①常见的低级别免疫相关性皮炎表现：

　　●网状红斑;

　　●丘疹、斑块;

　　②罕见的免疫相关性皮炎表现：

　　●史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症(SJS/TEN);

　　●掌-足底(红)感觉障碍/手足综合征(PPE);

　　③免疫相关性皮炎的发生率在黑色素瘤患者中较高;

　　④必要的管理措施：

　　●采用照片来记录和跟踪疾病的发展;

　　●咨询皮肤科，必要时进行活检;

　　●对于低级别的疾病：对症治疗(抗组胺药等);

　　●对于高级别的疾病：局部应用或口服类固醇药物，必要时应停止免疫药物治疗。

　　2、肠炎(包括结肠炎)

　　 Opdualag副作用肠炎

　　①常见的免疫相关性肠炎表现：

　　●腹泻;

　　●肠镜下见弥漫性红斑，易碎，偶见溃疡;

　　●结肠组织活检通常可见组织间质CD4+(较多)及CD8+T细胞浸润;

　　●偶见胃肠穿孔(1%)、严重肠梗阻或需要手术的毒性巨结肠;

　　②腹泻的严重程度判定标准：

　　●(1~2级)新发的水样便、排便频率增加超过50%、排便时间延长，或便血;

　　●(3级)与基线时相比，每24小时排便次数增加7次或以上;

　　●(4级)危及生命、穿孔;

　　③必要的管理措施：

　　●大部分患者可接受对症治疗或大剂量类固醇治疗缓解，可能需要长期用药(1个月以上);

　　●对于类固醇难治性患者(用药48~72小时以上未见缓解)，可以考虑联合Infliximab治疗;

　　●对于1~2级腹泻，首先应排除其它病因，并考虑对症治疗;除非患者持续出现2级事件，则不应当应用全身性类固醇治疗;可不中断免疫治疗;

　　●对于3~4级腹泻，应当终止免疫治疗;考虑使用大剂量类固醇联合口服布地奈德治疗;对于难治性患者及持续腹泻的患者，考虑联合Infliximab治疗。

　　3、肝炎

　　①每次用药前密切检视患者的转氨酶及胆红素水平;

　　②观察患者是否存在肝毒性(黄疸、右上象限腹疼痛、呕吐，或其它非特异性症状如发热等);

　　③3~4级免疫相关性肝炎的必要的管理措施：

　　●永久停止免疫治疗;

　　●考虑肝活检，申请肝病专家会诊;

　　●加强转氨酶及胆红素水平监测;

　　●治疗时应采用大剂量类固醇治疗，若患者指标水平下降，可转为口服类固醇;

　　●若患者治疗72小时后未见改善或疾病反复，可考虑加入Mycophenolate治疗，必要时加入Tacrolimus等治疗。

　　4、内分泌疾病

　　①患者的症状会随治疗缓解，部分内分泌功能缓慢恢复，但大部分患者可能需要终身使用氢化可的松甚至是甲状腺补充剂治疗;

　　②免疫相关性内分泌疾病的管理：

　　●对于中度、重度症状患者，仍可继续进行免疫治疗;

　　●若患者存在剧烈头痛，可使用甲泼尼龙治疗;

　　●若需要使用激素替代治疗，应寻求内分泌专家会诊;

　　●对于激素缺乏类患者，在甲状腺激素补充剂应用前，可以使用氢化可的松治疗垂体炎;

　　●围手术期和危重疾病患者，可以考虑氢化可的松治疗;

　　③对于因免疫治疗而导致的1型糖尿病患者(<1%)：

　　●更常见于接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，可能迅速地发生在治疗的任何阶段;

　　●应密切检测患者的血糖水平，并在必要时寻求内分泌专家会诊;

　　●通常情况下，患者需要终身服用胰岛素治疗，而大剂量类固醇治疗的作用尚不明确;

　　●若患者血糖水平得到有效控制，可以恢复免疫治疗。

　　5、肺炎

　　 Opdualag副作用肺炎

　　①免疫相关性肺炎比较罕见，所有级别的整体发生率在5%以下;

　　②PD-L1抑制剂治疗中比较罕见，O+Y治疗中发生率较高;

　　③CT表现通常滞后于患者的疾病进展;

　　④大多数患者可以通过免疫抑制剂进行治疗;

　　⑤免疫相关性肺炎的管理：

　　●常规检测患者的血氧水平;

　　●在免疫治疗的过程中，应规律进行X线检查，必要时进行胸部CT扫描;

　　●采用大剂量的类固醇治疗，停药时应逐渐减量，治疗周期应在45~60天;

　　●若治疗72~96小时未见缓解，考虑联合Infliximab治疗。

　　"双免疫"时代,这几张"王炸"已在手中

　　除了此次获批的LAG-3+PD-1方案以外，目前临床上还有几种比较经典的双免疫药物组合，或已经获批上市，或已经在临床试验当中取得了非常不错的数据。

　　1、PD-1+CTLA-4

　　以首个获批的双免疫联合治疗方案、经典的“O+Y”(纳武单抗+伊匹木单抗)为代表的PD-1+CTLA-4抑制剂双免疫方案，是奠定双免疫疗法“疗效超越PD-1”的基础。

　　纳武单抗联合伊匹木单抗获批的适应症

　　2、PD-1/PD-L1+TIGIT

　　尽管纳武单抗取得了成功，但仍有几款PD-1/PD-L1抑制剂与其它CTLA-4抑制剂的联合应用方案，效果比较有限。在这样的情况下，研究者尝试了另一种免疫治疗药物，TIGIT抑制剂，以作为PD-1/PD-L1抑制剂的新“搭档”。

　　目前已经有几项临床试验项目在推进，其中一些组合展现出了不错的潜力。

　　双免疫疗法获批的适应症

　　3、免疫"双抗",优势更大

　　免疫“双抗”指一类能够同时作用于两个免疫检查点的药物，其中包括了PD-1/CTLA-4双靶点抑制剂，以及抑制PD-L1并同时激活4-1BB的特殊“双抗”。与“双免疫”组合相比，这类“双抗”最大的特点在于，它们能够在取得与“双免疫”方案相近甚至更高的疗效的同时，保持与单药使用接近的不良反应，即这类药物的不良反应远低于“双免疫”方案。

　　免疫双抗适应症