肿瘤免疫联合治疗,细胞免疫疗法联合化疗、放疗、免疫治疗(PD-1)助力治疗晚期癌症

　　近年来由于医疗水平的发展，新型的癌症治疗手段相继出现，其中细胞免疫治疗如火如荼地开展，给肿瘤患者带来了新的希望。但大家同时又会有些许疑惑，既然免疫治疗那么好，那传统的治疗手段是否要放弃了呢?答案必然是否定的!

　　实际上，肿瘤治疗其实是一项复杂的“工程”，单纯凭借某一种治疗手段很难取得良好的效果，肿瘤治疗需要综合各种治疗手段相互配合才有可能在抗癌的斗争中取得最后的胜利。

　　今天，无癌家园小编就给大家盘点下细胞免疫疗法常见的联合治疗手段，以及所取得的治疗效果，以供癌友们参考。

　　CAR-T联合PD-1、抗血管生成剂

　　CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

　　中央台报道CAR-T疗法

　　截图选自CCTV1《人口》节目

　　PD-1敲除的CAR-T疗法首次用于肺癌

　　ESMO肿瘤免疫2018年大会上报道了全球首个PD-1敲除的MUC-1 CAR-T治疗晚期非小细胞肺癌初步研究数据，这项研究是由广东药科大学附属第一医院等单位合作开展的。

　　 ESMO大会报道免疫疗法

　　研究初步结果显示，PD-1敲除的MUC-1 CAR-T治疗安全，可耐受，部分患者肿瘤明显缩小，所有入组患者的症状均有所改善。

　　【组合免疫疗法1+1>2】

　　此项研究选择的抗原是MUC-1，研究发现70%以上的非小细胞肺癌患者MUC-1均异常表达，是非小细胞肺癌CAR-T疗法的理想靶点。

　　研究纳入MUC-1阳性晚期非小细胞肺癌患者，以2.5×10 ∧6/kg的剂量输注抗MUC-1，PD-1敲除的CAR-T细胞超过60分钟。

　　【研究结果】

　　ESMO大会报道了6例入组患者的数据，输注CAR-T细胞后的头2周，所有患者的症状均有明显改善，肿瘤显著缩小，其中一例患者肿瘤尺寸由25x19x22mm 缩小到14x10x26mm。安全性方面，没有观察到细胞因子释放综合症(CRS)，而且所有患者都没有记录到其他不良反应。

　　CAR-T联合阿帕替尼成晚期/难治性卵巢癌的新疗法

　　2月18日，国际一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》刊登了关于中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。

　　此文也是国际上第一篇使用CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的临床数据文章。研究者介绍道，目前已经有多种CAR-T细胞疗法可以在血液肿瘤的初始治疗中达到100%的初期缓解率，对于复发弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中，第5年时46%的患者可达到完全缓解。

　　因此，对于CAR-T细胞治疗技术而言，能否有效地攻克实体瘤是肿瘤治疗的核心关键!目前最核心的难点就在于找到合适的靶点和解除肿瘤微环境对于CAR-T细胞的抑制，那么到这里不得不提到的免疫疗法就是PD-1/PD-L1抑制剂。

　　PD-1/PD-L1抑制剂对PD-1的阻断作用可以显著增强CAR-T细胞的抗肿瘤功效和反向免疫抑制。在该研究中采用的是阿帕替尼(Apatinib)，这是一种有前景的抗血管生成药物和小分子血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂。经过多线治疗后已用于晚期胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌。此外，抗血管生成剂与免疫疗法的结合还改善了实体瘤的疗效。

　　在这项研究中，化疗失败史的卵巢癌患者接受了与阿帕替尼组合的两次αPD-1-mesoCAR-T细胞输注。MRI观察到肝转移结节的协同抑制作用。该患者获得部分缓解，生存了17个月，并有轻微的副作用。结果表明，CAR-T疗法与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。

　　目前，无癌家园也有多款实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!

　　 CAR-T疗法临床试验

　　树突细胞疫苗联合PD-1

　　树突细胞是一群异质性的免疫细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。树突细胞是人体免疫应答的中心环节，因此被广泛用于癌症治疗，尤其是癌症疫苗的研究。

　　2011年诺贝尔医学奖授予在树突细胞疫苗领域做出杰出贡献的Steinman教授，其发现树突细胞向外延伸出许多树枝状的突起，故此得名。

　　人体本身就有树突状细胞，但由于数量和活力不够歼灭癌变细胞，故研究人员经过大量临床试验力求将树突状细胞的前体细胞通过特定方式从血液中分离出来。借助于某种特定的信使，在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时，他们即可捕获特定的肿瘤抗原，有效杀灭癌细胞。

　　挑战难治性肺癌,个性化新抗原脉冲树突状细胞疫苗大展身手

　　2021年1月份华西医院的专家在国内外既往研究的基础上，设计出的一款新型的免疫治疗方案：基于新抗原的树突状细胞疫苗(Deo-DCVac疫苗)联合PD-1抗体。

　　由致癌基因突变导致的新生抗原是近年来肿瘤免疫治疗的研究热点。而在本研究中被用于治疗晚期难治性肺癌，共招募18名患者，且绝大多数均经历了各种化疗、PD-1抗体免疫治疗等常规疗法，入组后有1名患者由于穿刺活检失败等原因，仅留下17名患者。

　　经过细致的检查和分析，最终有12名患者接受治疗，其中5名接受完整的三联疗法。

　　结果显示，12名患者中，3名患者的肿瘤明显缩小，6名患者肿瘤保持稳定，疾病控制率达75%，疗效维持最长的患者已经2年。

　　树突细胞疗法治疗数据

　　整个治疗中，副作用可耐受，未严重不良反应。

　　树突细胞治疗肺癌肾转移的效果

　　图中患者靠近下腔静脉的转移瘤基本消失，肾上腺转移及盆腔巨大转移灶明显缩小对于复发性晚期癌症患者，这种联合疗法可以发挥抗肿瘤的作用，而且不会增加毒性及副作用。Deo-DCVac疫苗是安全和有效的，并适用于晚期肺癌患者。

　　多款治疗性癌症疫苗已问世,晚期患者开启长生存模式

　　自从2010年，美国食品与药品管理局(FDA)批准首个树突状细胞疫苗Provenge(sipuleucel-T)用于治疗难治性前列腺癌以外，树突细胞疫苗在各大癌种中均取得了不俗的疗效，如脑瘤—DCVax-L疫苗、黑色素瘤—TLPLDC疫苗、肾癌—ilixadencel疫苗、新诊断的胶质母细胞瘤—AV-GBM-1疫苗、肺癌—CCL21-树突疫苗、乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗等，小编就不在此一一赘述。

　　想寻求国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。相信未来随着更多临床研究实验的开展跟进，癌症疫苗将会在癌症治疗方面发挥重要作用，离我们让肿瘤君滚蛋的梦想也就越来越近。

　　NK细胞疗法联合PD-1

　　与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

　　客观缓解率翻倍,NK细胞疗法助力PD-1如虎添翼

　　由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队开展的这项最新研究，惊讶地发现，PD-1抑制剂在临床治疗中对非小细胞肺癌具有活性，并且发现除了T细胞外，NK细胞不仅同样能够表达PD-L1蛋白，而且还具有延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的潜力。

　　109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合Keytruda(派姆单抗，K药)治疗，54名患者单独的K药治疗，参加这项随机试验的大多数患者是现吸烟者或既往有吸烟史者，患有非鳞状组织学肿瘤，并且以前接受过一线系统治疗。

　　结果显示：

　　接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月;

　　只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月;

　　只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。

　　有效率方面，接受过NK细胞回输的患者，有效率为36.4%;单药K药的患者，有效率为18.5%。而控制率方面，两组相差不大。

　　 NK细胞免疫疗法联合PD-1治疗的数据

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强NK细胞活性，又成功增加NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。国内患者想要接受NK细胞疗法可以咨询无癌家园医学部，提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料初步评估病情。

　　TILs疗法联合PD-1

　　TILs疗法中文称肿瘤浸润的淋巴细胞，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　 TILs疗法治疗流程

　　2019年ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注，其中黑色素瘤中的TIL治疗具有持续数十年的完全应答(CR)的潜力，这种长期的作用归功于记忆T细胞的持久性。

　　TILs联手PD-1!攻破宫颈癌,黑色素瘤,头颈癌等难治性肿瘤

　　2021年11月10日~14日，在癌症免疫治疗年会(SITC)上，一家开发新型 T 细胞癌症免疫疗法的新型生物技术公司Iovance公布了肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法联合帕博利珠单抗治疗晚期癌症患者和治疗复发难治性肺癌的临床数据，震惊全场!

　　最新临床数据显示，强大的TIL 疗法在多种实体瘤癌症和各种治疗困境下具有卓越潜力。TIL 与 pembrolizumab 联用，作为晚期宫颈癌、黑色素瘤和头颈癌等这些临床难治性肿瘤的一线治疗可能会提高反应率。此外，TIL 在经过大量预处理的非常晚期的转移性非小细胞肺癌患者中的临床数据也非常鼓舞人心!为走投无路的晚期患者点亮了新的希望!

　　本次会议上公布了TIL联合PD-1疗法作为一线治疗的三项最新的临床数据，截至到2021 年 7 月 9 日：

　　01、宫颈癌

　　在代号为C-145-04 宫颈癌研究中的队列 3数据显示：客观缓解率(ORR) 为 50.0%，10 名患者中有 5 名获得确认的客观缓解，包括 1 名完全缓解 (CR)、4 名部分缓解 (PR) 和 4 名稳定疾病 (SD)。

　　02、转移性黑色素瘤

　　在代号为IOV-COM-202 研究中的队列 1A数据显示：客观缓解率(ORR )高达 87.5%，8 名患者中有 7 名获得确认的客观反应，包括 3 名 CR、3 名 PR、1 名未确认的 PR (uPR) 和 1 名病情稳定。

　　03、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)

　　在代号为IOV-COM-202 研究中的队列 2A数据显示：客观缓解率(ORR ) 为 42.9%，14 名患者中有 6 名获得确认的客观缓解，包括 1 名 CR、1 名未确认的 CR (uCR)、4 名 PR 和 7名病情稳定(SD) .

　　 TILs疗法联合PD-1治疗数据

　　此外，会议上还公布了LN-145 在复发/难治性转移性非小细胞肺癌 (mNSCLC) 中的临床数据!

　　与先前公布的结果一致，在代号为 IOV-COM的研究中，截止到2021 年 6 月 24 日，完整分析组(n=28)的 ORR 为 21.4%，疗效可评估组(n=24)的 ORR 为 25%。其中包括一名完全缓解和4名部分缓解。值得一提的是，所有的的患者都是接受过免疫检查点抑制剂治疗后病情进展的极晚期患者。在这种情况下接受TILs疗法仍然有近四分之一的患者出现相应。

　　TILs联手PD-1,晚期非小细胞肺癌出现完全缓解

　　早在2020年的AACR会议上，就有TILs联合PD-1治疗晚期非小细胞肺癌的初步数据公布，非常令人鼓舞!

　　此次试验共纳入32例患者，最终有16例接受TILs治疗，大部分患者在首次TILs治疗后进行CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。此后患者从第29天起第4周接受480mg的PD-1抑制剂纳武单抗OPDIVO(nivolumab)维持治疗，长达1年。

　　最终共有12例患者可以评估，平均随访1.4年后观察，3例患者病情缓解，其中2例患者完全缓解，且已超过1年，另1例患者的缓解情况即将得到确认。

　　 TILs联合PD-1治疗晚期非小细胞肺癌的数据

　　值得一提的是，大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%!

　　TILs免疫疗法招募及相关治疗

　　1. 目前无癌家园有一款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胆管癌)等癌种。若想参加请咨询无癌家园医学部，详细评估病情。

　　2.由于临床招募的条件较为严苛，对于经济条件允许且想咨询TILs细胞疗法的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。

　　细胞免疫疗法联合放疗

　　早期宫颈癌的干预方法是以手术加放疗为主，中晚期宫颈癌则以放、化疗结合的方式进行干预。但由于传统方法干预的局限性，晚期宫颈癌治疗效果欠佳。

　　研究结果显示，中晚期宫颈癌患者生存期通过细胞免疫疗法+放疗方案，临床效果显著优于单纯放疗、手术+放疗或放化疗结合等方式。

　　这是因为在放疗中放射线的照射在杀伤肿瘤细胞的同时也损伤体内免疫细胞，放疗后所测的细胞绝对值均低于放疗前。

　　虽然放疗能暂时控制肿瘤生长，但由于未被照射的肿瘤周边组织仍存在肿瘤细胞，一段时间后肿瘤仍会继续生长。

　　因此，多种免疫细胞联合干预对宫颈癌患者的免疫细胞数量恢复作用明显，因此，晚期宫颈癌患者应该可能使用细胞免疫疗法联合放疗等综合治疗来提高宫颈癌的临床疗效。

　　细胞免疫疗法联合放疗治疗宫颈癌临床研究

　　01、放疗联合自身免疫细胞治疗宫颈癌的临床疗效

　　中国人民解放军医院在2021年针对68例宫颈癌患者做了临床试验，单纯放疗组38例，放疗联合自身免疫细胞治疗组30例，跟踪随访5年后观察临床疗效。

　　研究结果显示，联合治疗组生活质量有所改善，免疫功能显著提高，1、2、5年总生存率分别为93.3%、83.3%、76.6%;显著高于单纯放疗组的86.82%、68.4%和57.9%。

　　放疗联合自身免疫细胞治疗宫颈癌的疗效

　　02、联合疗法对宫颈癌患者生活质量及免疫功能影响

　　浙江大学医学院附属医院第二医院放疗科选取2012年5月-2015年6月的85例宫颈癌患者进行临床研究，放疗联合自身免疫细胞疗法的观察组43例，单纯放疗的对照组42例，观察临床疗效及治疗前后两组患者免疫功能及治疗后生活质量。

　　临床研究显示，观察组总有效率为86.05%，明显高于对照组的64.28%。观察组治疗后生存质量评分显著高于对照组，上述结果表明，自身免疫细胞与放疗联合治疗宫颈癌的临床疗效显著，可通过提高患者的免疫功能，提升其生存质量。

　　自身免疫细胞联合放疗治疗宫颈癌的效果

　　细胞免疫疗法联合化疗

　　近年来分子生物学技术迅猛发展，细胞免疫疗法在临床恶性肿瘤患者的治疗中应用越来越多，主要是联合放疗、化疗等常规治疗手段，实现恶性肿瘤的综合治疗，效果显著。

　　其中，细胞免疫疗法主要应用杀伤细胞(NK细胞)和树突状细胞(DC细胞)，其中NK细胞可识别病原，使机体获得性免疫系统激活，树突状细胞则通过分泌细胞因子和自身细胞毒性来对肿瘤细胞进行杀灭。同时，细胞免疫疗法可使机体细胞免疫功能提高和抗肿瘤免疫效应增强，与常规化疗结合，不仅能提高临床疗效，还能减少毒副作用的发生。

　　细胞免疫疗法联合化疗治疗晚期癌症临床研究

　　01、卵巢癌

　　纳入178例晚期卵巢癌作为临床研究对象，随机分为观察组(免疫细胞疗法+化疗)和对照组(单纯化疗)。经9周治疗后，观察临床效果。

　　临床结果显示：观察组的治疗总有效率61.8%明显高于对照组的42.7%;肝功能损害及骨髓抑制胃肠道反应发生率均低于对照组;且观察组治疗后免疫功能水平显著高于对照组，生存期显著延长。

　　化疗联合免疫细胞治疗晚期卵巢癌的效果

　　02、乳腺癌

　　国内医疗团队在临床上采用“化疗联合免疫重建”模式治疗晚期乳腺癌患者200例，研究发表在国际期刊《Clin Trans Oncol》。

　　研究结果显示，化疗联合细胞免疫治疗可以显著延长无疾病进展时间PFS(10.2月 vs 5.1月)和总生存时间OS(33.1月 vs 19.4月)(图1)，显著高于国内外单纯化疗的临床疗效。对于45岁以下年轻的蒽环及紫杉类耐药的三阴性乳腺癌患者采用化疗联合免疫治疗，中位无疾病进展时间为13.5月，总生存15.2月(图2)。

　　化疗联合细胞免疫治疗乳腺癌的数据