EGFR外显子20插入突变(EGFR ex20ins)的非小细胞肺癌怎样治疗能打破短生存期的"魔咒"

　　2022年的ESMO EGFR突变非小细胞肺癌治疗专家共识当中提到了这样一句话，早期报告低估了EGFR外显子20插入突变(ex20ins)的患病率。

　　主要限于当时检测的水平，我们一直认为ex20ins是一种比较罕见的EGFR突变亚型，占所有EGFR的2%~6%。但最近随着二代测序(NGS)的发展与普及，我们逐渐意识到，ex20ins的占比远比我们想象中更高，大约占所有已鉴定EGFR突变的12%。

　　与EGFR经典突变型相比，ex20ins的晚期患者的预后是更差的，对于EGFR抑制剂的治疗原发性耐药，预后与接受化疗的野生型(EGFR阴性)病例基本相似。且这部分类型的患者和经典型EGFR突变患者一样，对于免疫疗法有一定的抗性，接受免疫治疗的疗效并不理想。

　　现实世界疗效:患者生存期更短,新药带来希望

　　与EGFR的“常见突变”(例如ex19del、ex21 L858R等)相比，ex20ins的患者的治疗更加困难，很难从已有的抗EGFR靶向治疗方案当中获益。

　　在针对性的药物问世之前，ex20ins患者能够选择的治疗方案主要包括三类：

　　1、化疗

　　化疗治疗EGFR ex20ins患者有一定的疗效，但整体来说并不理想。EGFR ex20ins患者的标准初始治疗是含铂化疗。既往研究显示，在患者接受一线铂类化疗失败后，使用多西他赛具有一定的疗效，整体缓解率14%，中位无进展生存期为3个月。

　　但这个数据已经基本与ex20ins患者接受抗EGFR靶向治疗的疗效持平了。

　　2、靶向治疗

　　2021年世界肺癌大会(WCLC)上曾经公开了一项回顾性分析结果，对比了常见的EGFR突变(cEGFR)患者与EGFR ex20ins患者在现实世界条件下接受包括EGFR抑制剂在内的各项标准治疗的疗效。

　　研究共筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者，其中，接受EGFR抑制剂治疗的ex20ins患者(共76例)，发生疾病进展或死亡的风险足足比cEGFR患者(共2749例)高出了170%!

　　在现实世界治疗条件下，这部分ex20ins患者的中位无进展生存期为2.86个月，中位总生存期为7.46个月;而cEGFR患者的中位无进展生存期为10.45个月，中位总生存期为25.49个月。

　　 EGFR ex20ins治疗数据

　　即使是在EGFR非小细胞肺癌的治疗中屡建奇功的第三代EGFR抑制剂奥希替尼，也没能突破ex20ins的“阻碍”。

　　一项来自荷兰的试验，使用大剂量的奥希替尼(160 mg)治疗EGFR ex20ins阳性、T790M阴性的晚期非小细胞肺癌患者，受试患者共24例。结果整体缓解率为27%，包含了1例临床完全缓解的患者;中位无进展生存期为5.5个月，中位缓解持续时间为8.2个月，中位总生存期15.8个月。治疗中21%的患者需要减少治疗剂量。

　　虽然加大了剂量，但是27%的缓解率还是和其它报告差不多，不良事件的发生率也差不多，患者的耐受性更算不上理想。

　　本年度的欧洲肺癌大会上，一项来自欧洲EXOTIC的统计分析了来自欧洲的EGFR ex20ins非小细胞肺癌患者接受治疗的真实世界数据。

　　在接受了统计分析的126例患者当中，27.8%的患者接受了化疗，20%的患者接受了化疗+免疫治疗联合方案，16.5%的患者使用了奥希替尼，12.2%的患者使用了波齐替尼，8.7%的患者接受了mobocertinib(TAK-788)治疗，5.2%的患者选择了免疫检查点抑制剂单药方案，还有1.7%的患者使用了amivantamab(JNJ-6372)。

　　疗效方面，接受化疗联合或不联合免疫治疗的患者，疾病控制率为67.8%，中位总生存期12.2个月;接受奥希替尼治疗的患者，疾病控制率59.8%，中位总生存期7.9个月;接受波齐替尼治疗的患者，疾病控制率64.2%，中位总生存期9.2个月;接受mobocertinib治疗的患者，疾病控制率75%，中位总生存期15.9个月。

　　3、免疫治疗

　　另一条留给EGFR ex20ins患者的“出路”，则是近几年大放异彩的免疫检查点抑制剂。我们都知道PD-1抑制剂在EGFR突变非小细胞肺癌的治疗中效果并不理想，在派姆单抗的临床试验当中，缓解率一度低至0。

　　但ex20ins患者有着独特的免疫微环境。这部分患者当中PD-L1高表达的比例格外高，因此还是比较有希望从免疫治疗当中获益的。另一项研究当中分析指出，接受免疫治疗的EGFR ex20ins患者，整体缓解率为22.2%，中位无进展生存期10.0个月。

　　当然，我们前面提到的，来自欧洲EXOTIC的统计分析当中的结果，也同样比较支持这种观点。

　　部分案例也印证了这一点。

　　一位40岁的男性Ⅳ期肺腺癌患者，存在多处纵隔淋巴结及骨转移。患者PD-L1 TPS为2%，二代测序提示EGFR ex20ins突变。从确诊后5个月开始，患者接受了派姆单抗+培美曲塞+卡铂的一线治疗，同时接受了针对骨转移病灶的放疗。从2个周期后患者的疾病有所改善，一线治疗的无进展生存期为9个月。后患者疾病进展，更换方案为派姆单抗+多西他赛+贝伐珠单抗，至病例发布时疾病保持稳定。

　　 EGFR ex20ins突变治疗效果