即用型CAR-NK细胞疗法成后起之秀,CARNK治疗癌症肿瘤,超半数患者获得完全缓解
不知道大家是否看过外国经典电影《这个杀手不太冷》，里面让·雷诺饰演的男主角，身材高大，神出鬼没，这样一个冷酷无情、杀人不眨眼的杀手平素在生活中却喜欢养盆栽、喝牛奶，独来独往，甚少与人交流，却能让身边的人如此信赖和依赖，这种透着铁骨柔情的“不太冷”的杀手好像只存在电影中吧?
其实不然，无癌家园小编今天想跟大家聊得就是潜藏在我们身体中的一群天生的杀手——自然杀伤细胞(NK细胞)，但不同于冷酷杀手的是，它们不仅保护着我们的身体健康，而且承担着人体第一道天然防线的作用，可清除受感染细胞，防止病毒扩散。
近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，基于自然杀伤(NK)细胞的免疫疗法已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。
人体内冲锋陷阵斗士——NK细胞
NK细胞是人体第三类淋巴细胞，又被誉为天然免疫的核心细胞，约占淋巴细胞循环数的5%~15%，是对抗癌细胞的天生战士。其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和Smlg，曾称为裸细胞。NK细胞最厉害的地方是，不需要抗原递呈过程，不用别人通风报信，就可以直接、快速将外来异物(病毒细菌感染细胞、癌细胞、衰老细胞等)就地正法。
在面对癌细胞时，NK细胞不需要其他细胞的激活与刺激，便能直接识别并杀死癌细胞，因此，也被称为人体抗癌第一道防线。
如果将人体当成一场“战疫”的缩影，那么当面对病毒或癌细胞攻击时，我们的社会也会启动“免疫反应”，成千上万的医务工作者奔赴疫情严重地区。若要用人体的一种免疫细胞来形容医务工作者的话，很容易会联想到人体内先天性免疫系统的自然杀伤细胞(NK)细胞。
自然杀伤细胞(黄色)攻击癌细胞(来源：科学之眼)
超半数患者获得完全缓解!即用型CAR-NK细胞疗法成后起之秀
目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗;联合NK细胞和单抗药(如免疫检查点抑制剂)来诱导抗体特异的细胞毒性;构建CAR-NK细胞免疫疗法。
大多数公司都采取开发CAR-NK细胞的方式来进行治疗。2022年4月25日，国外知名生物制药公司Nkarta首次公布了其主打的两款CAR-NK细胞疗法NKX101和NKX019的早期临床试验结果，两者均在治疗不同的血液肿瘤中获得了积极的疗效，不但体现出良好的安全性，而且让超过半数接受过多种标准治疗的患者达到完全缓解!
NKX101和NKX019是两款同种异体的即用型NK细胞疗法。其原理是从健康供体中获得外周血NK细胞，并利用生物工程添加CAR，制备成CAR-NK细胞。NKX101是一款靶向NKG2D配体的CAR-NK细胞疗法。NKG2D是NK细胞的关键性激活受体，其配体在癌症细胞中过度表达。
共有21例接受NKX101进行评估，在两个最高剂量水平的队列(3 剂10亿细胞或3剂15亿细胞)中，5例复发/难治性(r/r)急性髓细胞白血病(AML)患者中有3例达到了伴随血液学完全恢复的完全缓解，完全缓解率60%，其中2例患者的MRD(微小残留病)为阴性。
MRD 阴性被广泛视为急性髓系白血病负担的重要定量指标，并与无病生存期增加和复发风险降低有关。对于剂量发现部分的所有队列，17例AML者中，完全缓解3例，部分缓解5例，客观缓解率为47%。4例骨髓增生异常综合征患者接受了治疗，但未观察到反应。
NKX101的临床试验结果(图片来源：Nkarta公司官网)
NKX019采用人源化 CD19 定向 CAR 进行工程设计，用于增强肿瘤细胞靶向性，并采用专有的膜结合形式的白介素 15 (IL-15)，在没有外源性细胞因子支持的情况下具有更大的持久性和活性。CD19是正常和恶性B细胞的生物标志物，是B细胞癌症治疗的有效靶标。
在评估NKX019治疗复发/难治性B细胞癌症的临床试验中，接受更高剂量NKX019的3剂给药方案治疗的6例患者中3例患者达到完全缓解，完全缓解率达50%，其中包括1例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者和1例套细胞瘤患者。
这两项试验中，没有观察到剂量限制性毒性，也没有任何级别的CAR-T样不良事件发生(例如细胞因子释放综合征CRS和神经系统毒性)。
关于两组临床试验后续的数据仍待披露，但是不得不再次证实了CAR-NK在血液肿瘤中的有效性和安全性，这表明NK细胞在抗肿瘤领域扮演着重要的角色，对于CAR-NK疗法未来的研发具有指导和参考意义。
给NK细胞装上"弹头",CAR-NK杀伤力倍增
对于细胞免疫疗法发展比较成熟的血液肿瘤来说，实体瘤才应该是抗癌的“主战场”!虽说是主战场，但是细胞免疫疗法在广阔的实体瘤领域发展可谓是捉襟见肘，举步维艰。如2021年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少(实体瘤占40%，且大部分处于早期阶段)。为此，CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。
CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。嵌合抗原受体能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域(如scFv)识别肿瘤特异性抗原;一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域(CD3ζ 链)可以诱导NK细胞的活化。
图为构建CAR-NK细胞免疫疗法的过程
CAR-NK细胞比CAR-T细胞具有多个优势
01、与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞保留了通过其天然受体识别和靶向肿瘤细胞的内在能力，从而通过CAR-NK靶向治疗时，肿瘤细胞能够逃脱杀伤的可能性降低。
02、CAR-NK细胞在数天至数周内不会发生免疫排斥反应。因此，它们在许多CAR-T临床试验中均未表现出相同的安全问题，例如没有细胞因子释放综合征的困扰。
03、NK细胞不需要严格的HLA匹配，并且没有引起移植物抗宿主病的潜力，这却是CAR-T细胞免疫疗法一种重要的风险。
想寻求CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。
大放异彩,CAR-NK疗法在血癌和实体瘤中双开花
CARNK治疗实体瘤
1、创新CAR-NK疗法FT536获FDA批准用于临床试验
2022年1月10日，Fate Therapeutics公司宣布，美国FDA已批准FT536的新药临床研究(IND)申请。FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞(iPSC)衍生的“即用型”嵌合抗原受体(CAR)自然杀伤(NK)细胞疗法。
FT536表达一种特异性靶向I类主要组织相容性复合体(MHC)相关蛋白A和B(MICA/MICB)α3结构域的新型CAR。
MICA和MICB属于应激蛋白，在许多实体瘤上高水平表达。癌细胞经常通过MICA/B的α1和α2结构域的蛋白水解脱落来逃逸免疫细胞识别。此前有研究发现，靶向MICA/B的α3结构域的抗体能够特异性地阻止MICA/B脱落，恢复NK细胞介导的免疫力。
此次FT536获批临床应用，表明MICA和MICB正在成为广泛的实体瘤中令人兴奋的癌症免疫疗法靶标，而FT536也代表了一种靶向这些应激诱导配体的新型治疗策略。关于此款疗法的多中心I期临床试验开展的肿瘤类型包括：晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。
2、"现货型"CAR-NK疗法向"癌王"胰腺癌发起进攻
2022年1月6日，在国际胃肠病领域权威杂志《Gastroenterology》刊登了希望之城国家医学中心和细胞疗法创新公司CytoImmune Therapeutics合作开发的重磅研究，研究结果显示，以前列腺干细胞抗原(PSCA)为靶点的“现成”的CAR-NK疗法能够显著抑制胰腺癌。
近年来，随着医学临床研究的深入，人们发现大约60%~80%的胰腺癌表达前列腺干细胞抗原(PSCA)，除了胰腺癌，胃癌和前列腺癌等实体肿瘤同样高表达前列腺干细胞抗原(PSCA)。
为了寻找更有效和创新的实体瘤治疗方法，CytoImmune与City of Hope合作开发了一种针对PSCA的嵌合抗原受体(CAR)，用于转导到人类自然杀伤 (NK)细胞中。研究团队选择了构建PSCA-CAR，此外还敲入了分泌性IL-15，维持NK细胞的存活。
CYTO NK-203试验流程这款被称为CYTO NK-203的治疗方法，是一种现成的同种异体 CAR-NK 细胞疗法，源自脐带血，并具有提高 NK 细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法。
CYTO NK-203在人类转移性胰腺癌小鼠模型中效果显著，在小鼠体内持续存活超过90天，显著延长其寿命，且未显示出治疗相关毒性，这项临床前研究支持该疗法在今年进入人体临床试验。
研究团队认为这种CAR-NK疗法对胰腺癌治疗充满希望，原因有两个：首先，该疗法基于精准医学方法，靶向胰腺癌患者的特殊靶点——PSCA;这是一种免疫疗法，使用工程化的人类自然杀伤细胞，被改造为专门攻击癌细胞。
此外，由于前列腺干细胞抗原(PSCA)在胃癌、前列腺癌中也同样高表达，因为这款CAR-NK细胞疗法同样对胃癌和前列腺癌的治疗充满希望。
3、国内首个"现货型"CAR-NK临床试验获药监局批准
2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素(Mesothelin，MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液”(简称：CAR-NK注射液)的临床试验申请。
据无癌家园获悉，此款产品是国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品。这也标志着我国的免疫细胞药物治疗实体瘤的研究迈入了新的里程碑!
卵巢癌为妇科第二大肿瘤，有70%的卵巢癌患者被诊断时已是晚期。在过去的10年间，我国卵巢癌发病年龄越来越年轻，发病率增长30%，死亡率增加18%。其在妇科恶性肿瘤中5年生存率最低，仅为39%，5年复发率最高，达到70%。
尽管卵巢癌肿瘤细胞减灭术及以铂类为基础的术后化疗延长了患者生存期，但约60%患者接受一线化疗方案后会复发。目前除了PARP抑制剂能够满足30%~40%有基因突变的患者外，目前临床上没有更好的药物及疗法来满足临床需求。
此款CAR-NK疗法的研发有利于提高卵巢癌的治疗效果和改善患者生活质量。而且“现货型”的产品可进行标准化批量生产，从而扩大治疗机会，减少治疗成本，临床普及性较高。
4、1年生存率翻一倍,CAR-NK疗法在实体瘤中疗效暴增
近期，《临床肿瘤研究》杂志发布了一项针对肺癌的2期临床试验。热休克蛋白70(Hsp70)在70%左右的中晚期肺癌中高表达，NK细胞在体外先用Hsp70激活，相当于在体外先让NK细胞与未来的敌人先遭遇、先“结仇”，然后回输给病人，让NK细胞在体内正式与癌细胞殊死搏斗——这样一种在体外先用抗原肽刺激、赋予NK细胞一定特异性的作法，是近年来研究的热点。
这项临床试验一共入组了16例III期非小细胞肺癌患者，一组接受传统的放化疗综合治疗，一组接受放化疗联合Hsp70预激的NK细胞回输治疗。
结果显示：Hsp70预激的NK细胞回输治疗，配合传统的放化疗，可以将1年的生存率从33%翻倍到67%，初步结果振奋人心。
接下来，小编展示联合疗法中一个典型的成功案例，如图所示：治疗1~2个月后复查，肺部肿瘤完全消失，并且疗效已经保持了18个月。
5、采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌,安全且可行
在2020年一篇广州医科大学的硕士学位论文中，我国研究学者采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌患者，其初步疗效值得肯定，且具有安全性。
本研究中，采用局部输注 NKG2Dp CAR-NK的方式治疗了3 例转移性结直肠癌患者。前两例患者腹腔输注低剂量 CAR-NK 细胞后，可观察看腹水生成量减慢以及腹水样本中肿瘤细胞的数量急剧减少。第三例肝转移瘤患者采用超声引导下瘤内经皮注射和腹腔内灌注方式输注 CAR-NK细胞后，多普勒超声可见肝部肿瘤快速缩小，正电子发射断层扫描(PET-CT)提示经治疗的肝病灶为完全代谢反应。3 例患者在治疗过程中均无出现3级或以上的不良事件。
第3例患者多普勒超声成像显示局部注射 CAR-NK 细胞降低肝转移病灶肿瘤负荷
CAR-NK 细胞治疗后肝转移病灶 PEC-CT 结果对比图
(患者肝Ⅵ段的最大氟脱氧葡萄糖(FDG)摄取值从 8.2 降至 0.14，经评估为完全代谢缓解)
本项研究结果初步显示 NKG2D mRNA CAR-NK细胞局部输注治疗转移性结直肠癌患者具有安全性和可行性，为肿瘤免疫治疗提供了一种新的策略。
除了上述提到的国内外临床研究外，CAR-NK细胞还对胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤、肝癌等的疗效颇佳，特异性识别和高效杀伤乳腺癌肿瘤细胞，对多发性骨髓瘤疗效显著。
CAR-NK细胞疗法治疗血液肿瘤
1、有效率73%!CD19 CAR-NK对白血病和淋巴瘤效果显著
根据MD安德森癌症中心I / IIa期试验的结果，以CD19为靶点的脐带血来源的CAR-NK细胞疗法，在大多数复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的患者中显现出临床疗效，而且未观察到重大毒性反应。
该试验结果近日发表在《新英格兰医学杂志》上。在参与该研究的11名患者中，有8名(73%)对治疗有反应，其中7名达到了完全缓解!5名有反应的患者继续接受缓解后治疗。没有患者出现细胞因子释放综合征或神经毒性。这意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象。
CD19 CAR-NK细胞疗法起效快，输注后1个月内就有明显反应，并且输注后1年这些细胞依然持续存在。MD安德森干细胞移植与细胞疗法教授凯蒂·雷兹瓦尼博士表示：“这项临床试验的结果喜人，接下来将开展进一步的临床研究，探索同种异体脐血来源的CAR-NK细胞疗法的安全性和有效性。”
这是一种新型的疗法，首先需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞，并对它们进行基因工程改造，引入可识别癌细胞表面靶标的CAR。这些CAR NK细胞回输给患者。
与CAR-T疗法相比，其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病(GVHD)，这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。由于NK细胞不会引起GVHD，因此可以将它们从供体提供给接受者，而无需进行匹配。这意味着您可以从一个供体中制备多个剂量的CAR NK细胞来治疗多个患者， 从诊断到癌症治疗的时间大大缩短。
图为患者的治疗情况(图片来自NEJM)
2、再添利器!iPSC来源的CAR-NK疗法针对淋巴瘤效果颇佳
2021年12月13日，在2021年美国血液学会(ASH)年会上，国外研发公司Fate Therapeutics展示了针对复发/难治性B细胞淋巴瘤(BCL)患者的FT596项目1期研究的积极中期数据。
FT596是一款现货型、多抗原靶向、iPSC来源的自然杀伤(NK)细胞候选产品。
在ASH大会上，该产品展示了截至2021年10月11日的临床数据，来自第一、第二、第三单剂量队列的25例患者中，15例患者(60%)患有侵袭性B细胞淋巴瘤，15例患者(60%)对既往治疗无效，8例患者(32%)先前接受过自体CD19 CAR-T细胞治疗。
单剂量、单周期数据
在第二、第三和第四剂量队列的26例患者中，18例患者(69%)在单次剂量FT596后的第29天达到客观缓解，包括12例患者(46%)达到完全缓解。值得注意的是，在联合组共12名患者的第三和第四剂量队列中，9例患者(75%)在单剂量FT596治疗后的第29天达到了客观缓解，其中包括7例患者(58%)达到完全缓解。
长期数据
ASH上的报告包括了第二和第三单剂量队列中的13例患者的长期数据。截至2021年10月11日，10例患者处于持续缓解状态;2例患者达到6个月的完全缓解，随后出现疾病进展;1例患者在6个月内出现疾病进展。
NK细胞治疗临床研究进行中
CAR-NK细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，但仍面临着一些挑战。这些挑战包括细胞增殖的改善，使细胞毒性的激活更有效，以及最终找到NK细胞的最佳重建方法。相信解决好这些问题，基于NK细胞优秀的抗肿瘤血统，极有可能在CAR修饰的武装下为肿瘤治疗带来新的突破。
目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。想了解的患者可以致电无癌家园医学部，提交病历并由专业医生为您进行评估。
鉴于CAR-T的成功、CAR-NK的快速发展，将CAR工程技术沿袭用于其他类型免疫细胞的工程化改造引起了研究者们极大的兴趣。
根据这种基因工程技术，CAR-NKT、CAR-巨噬细胞(CAR-M)、CAR-Treg、CAR-γδT等异军突起，在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。之前无癌家园小编就给各位癌友们介绍过以CAR技术为核心的各大新型细胞疗法的研究进展。
总之，小编坚信，在未来将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待!
参考文献
1.https://ir.nkartatx.com/news-releases/news-release-details/nkarta-announces-positive-preliminary-dose-finding-data-two-lead
2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6908847/
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