非小细胞肺癌EGFR20外显子插入突变(EGFR ex20ins)的患者无进展生存期可以多延长半年

　　EGFR突变的非小细胞肺癌应该怎样治疗?

　　对此，NCCN指南给出的指导是：敏感EGFR突变阳性的患者，一线治疗首选奥希替尼，其它EGFR抑制剂(如厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼等等)和厄洛替尼+雷莫芦单抗/贝伐单抗等方案也推荐作为一线使用。

　　如果使用的是其它EGFR抑制剂，那么耐药后还可检测T790M突变，后续考虑奥希替尼等方案。

　　但如果患者并不是敏感EGFR突变，又该如何治疗呢?

　　"续命"两个多月,就满足了吗

　　EGFR阳性的转移性非小细胞肺癌患者，不论是否是敏感EGFR突变，能够选择的方案无非也就这么几类：第一、二代EGFR抑制剂，第三代EGFR抑制剂，化疗，抗血管生成抑制剂方案，PD-1抑制剂方案。除此以外，新药当中的EGFR/c-MET“双抗”，以及一些新结构的EGFR抑制剂等，属于获取难度稍微大一些的新方案，普及性尚不够高。

　　但是这些方案，对于非敏感EGFR突变的患者来说疗效又如何呢?

　　在非敏感EGFR突变当中，大约50%左右(部分统计研究结果)为EGFR外显子20插入(ex20ins)突变。以ex20ins突变为例。这部分突变的患者接受阿法替尼(一款第二代EGFR抑制剂)治疗，整体缓解率8.7%，中位无进展生存期2.7个月;中国的现实世界研究结果也显示，患者接受各代EGFR抑制剂治疗的中位缓解持续时间为2.9个月，甚至不如化疗的6.4个月。

　　只有极少数EGFR ex20ins亚型的病例报道，患者能够从靶向治疗当中获益。例如，一名携带EGFR A767_S768insSVA的患者，接受阿法替尼治疗，维持了25个月的疾病稳定;一名携带EGFR A767delinsASVD的患者接受阿法替尼治疗，达到了部分缓解，无进展生存7.4个月;一名携带EGFR S768_D770dup的患者对奥希替尼治疗有响应，无进展生存超过5个月;一名EGFR ex20ins(N771delinsKG)的患者，接受阿法替尼治疗，无进展生存10个月……

　　但对于超过半数的ex20ins患者来说，靶向治疗方案的效果，仅仅是“续命”了两个多月。

　　两个多月的无进展生存，就足够了吗?

　　一些新药、新方案的问世，扭转了这样的困境。

　　"武器库"持续扩充,新药物为患者带来希望

　　随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多专门针对EGFR ex20ins的靶向治疗药物，患者的治疗前景非常光明。其中，两款药物已经先后获得FDA批准上市。

　　1、Mobocertinib

　　Mobocertinib(TAK-788)治疗的整体缓解率为35%，中位治疗时间13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。

　　 TAK-788治疗数据

　　一位49岁的女性患者，罹患Ⅳ期肺腺癌，且测试存在EGFR ex20ins阳性，为EGFR P772_H773insPNP和TP53共突变。

　　患者从2018年7月开始接受卡铂+培美曲塞治疗，4个周期后继续使用培美曲塞维持治疗1年。至2019年7月患者复查CT时发现肺部和淋巴结进展，于是接受了Amivantamab(JNJ-6372，JNJ-61186372)的治疗，再次达到临床缓解，持续了9个月。

　　至2020年5月，患者出现了严重的背痛症状，CT检查显示骨骼与淋巴结进展。患者接受了姑息性放疗，以及多西他赛+尼达尼布(Nintedanib)方案治疗，但提示了疾病进展。

　　此后患者接受了Mobocertinib(TAK-788)的临床试验，达到了临床缓解，症状显著改善。至结果发布时，患者的疗效已经持续了超过8个月。

　　 TAK-788治疗效果

　　2、Amivantamab

　　Amivantamab(JNJ-6372)治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。

　　 JNJ-6372治疗数据

　　如果您罹患非小细胞肺癌，为EGFR外显子20插入突变(ex20ins)亚型，且已经对一线化疗方案耐药，我们邀请您参加本项针对非小细胞肺癌的二线治疗的研究项目。本项目会为受试患者提供靶向治疗药物EGFR ex20ins抑制剂联合奥希替尼的试验性治疗方案，将有望帮助您疾病的治疗或稳定。

　　1.招募条件

　　1)非小细胞肺癌患者。

　　2)EGFR突变，20号外显子插入突变亚型(ex20ins)。大家可以把检测报告发给我们，由我们安排专业的医学顾问来为您解读。

　　3)患者基本能够自理，或至少基本能够起床活动。

　　4)能够提供病理组织切片(白片)，或者愿意做穿刺取组织。

　　5)具体的招募标准因项目而不同，我们会在了解您的实际情况之后与您详细沟通。

　　2.重点提示

　　1)正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;

　　2)已经接受过EGFR抑制剂治疗的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇，我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。

　　免疫治疗,也有可能"绝处逢生"

　　另一条留给EGFR ex20ins患者的“出路”，则是近几年大放异彩的免疫检查点抑制剂。我们都知道PD-1抑制剂在EGFR突变非小细胞肺癌的治疗中效果并不理想，在派姆单抗的临床试验当中，缓解率一度低至0。

　　但ex20ins患者有着独特的免疫微环境。这部分患者当中PD-L1高表达的比例格外高，因此还是比较有希望从免疫一治疗当中获益的。另一项研究当中分析指出，接受免疫治疗的EGFR ex20ins患者，整体缓解率为22.2%，中位无进展生存期10.0个月。

　　当然，我们前面提到的，来自欧洲EXOTIC的统计分析当中的结果，也同样比较支持这种观点。

　　部分案例也印证了这一点

　　一位40岁的男性Ⅳ期肺腺癌患者，存在多处纵隔淋巴结及骨转移。患者PD-L1 TPS为2%，二代测序提示EGFR ex20ins突变。从确诊后5个月开始，患者接受了派姆单抗+培美曲塞+卡铂的一线治疗，同时接受了针对骨转移病灶的放疗。从2个周期后患者的疾病有所改善，一线治疗的无进展生存期为9个月。后患者疾病进展，更换方案为派姆单抗+多西他赛+贝伐珠单抗，至病例发布时疾病保持稳定。

　　派姆单抗+多西他赛+贝伐珠单抗治疗效果