NTRK抑制剂,病灶完全消失!NTRK基因突变是肺癌当之无愧的钻石基因突变,无癌生存可近3年

　　相信许多患者都听说过“钻石突变”这个词。

　　在癌症的靶向治疗中，“钻石突变”指一些检出率不足5%，已经有上市药物，且药物疗效极其出众、患者的期望生存期可以长达数年的特殊突变类型。举例来说，非小细胞肺癌的ROS1和ALK，都是非常经典的“钻石突变”，阳性率仅2%~5%，但疗效远远超越了其它类型。

　　这一次，基因药物汇主要给大家讲的是另一个“钻石”——NTRK。这类突变在超过40类癌症当中都存在，已经有获批的药物，并且疗效卓越。在非小细胞肺癌的治疗当中，同样有出色的表现。

　　基因药物汇今天与大家分享的，是一位从ⅢA发展至Ⅳ期的肺腺癌患者的案例。这位患者没有EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变，曾经尝试过免疫治疗但疗效不佳;但她存在一种新的NTRK融合突变，并且尝试了拉罗替尼方案，接受治疗后病灶完全消失!

　　一个新的驱动基因突变,为她带来新的希望

　　说来有些遗憾，这位患者2015年10月最初确诊时其实是ⅢA期(T2aN2M0)的肺腺癌，并且有手术的机会。

　　按照经验来说，Ⅲ期肺癌的治愈率也能有20%~30%，当然前提是患者按照规范进行术后的辅助治疗，并且按时复查、及时判断复发的情况。但这位患者拒绝了所有的辅助治疗，并且拒不复查，导致错失了治疗良机，直到3年多以后的2019年6月，她因呼吸困难就诊的时候，再次被诊断为Ⅳ期的肺腺癌(图a，可见大量胸腔积液;图b为胸腔穿刺后影像，可见左下叶2病灶)。

　　这次患者的NGS和IHC检测结果显示，患者的癌细胞PD-L1表达为20%~30%，而且肿瘤突变负荷很高，TMB为58.58个突变/Mb;除此以外，这位患者还查出了一种未有过报道的新NTRK融合突变亚型，NCOR2-NTRK1融合。

　　肿瘤突变负荷和PD-L1表达等一样，也是免疫治疗获益的指征之一。TMB水平分为三组：低TMB(1~5个突变/Mb，约占患者中的50%)、中TMB(6~19个突变/Mb，约占患者中的40%)、高TMB(≥20个突变/Mb，约占患者中的10%)。

　　由于患者拒绝了化疗，且当时没法获得对应的靶向治疗药物(例如拉罗替尼。毕竟这是一位中国的患者，想要使用外国药物，相对来说比较受限)，于是医生首先建议她选择了国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的单药临床试验。按照患者当时的PD-L1与TMB情况，基本上符合免疫治疗的要求，是有可能获益的。

　　但最终，治疗效果不是很理想。接受治疗2个月后复查胸部CT时，患者的病灶仍在变大(图c)，提示疾病持续进展。后期的分析当中，医生考虑NTRK融合突变可能是导致免疫治疗疗效不佳的“元凶”。但此时，最重要的一件事是，为患者找到另一种可用的方案。

　　机缘巧合，使用拉罗替尼的机会来了。这一次，患者用上了针对她NCOR2-NTRK1融合突变的靶向治疗药物，TRK抑制剂拉罗替尼。用药仅1个月，复查时CT扫描(图d)就显示病灶体积缩小了30%，达到了部分缓解!

　　疗效良好，患者继续治疗。又2个月之后的检查结果显示(图e)，患者的病灶体积缩小50%，且还在持续缩小，没有新发的转移病灶。至用药半年(图f)，一部分病灶彻底消失。截至2020年12月，患者已经持续治疗超过15个月!

　　拉罗替尼治疗效果

　　图a为患者2019年6月诊断时的CT影像，可见大量胸腔积液;图b为患者胸腔穿刺后的影响，排除胸腔积液干扰后，发现左下叶有2个转移性结节;图c为患者接受PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗治疗2个周期后的影像，病灶仍在增大;图d为患者应用拉罗替尼治疗1个月后的影像，部分病灶开始缩小;图e为患者接受拉罗替尼治疗3个月后的影像，部分病灶不断缩小;图f为患者接受拉罗替尼治疗6个月后的影像，部分病灶缩小，甚至消失。

　　无进展生存近3年!长期无癌,这个靶点是肺癌当之无愧的"钻石"

　　拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)是首款获批上市的NTRK抑制剂。2018年年底，这款被誉为“治愈系神药”的新药的问世，仿佛是在整个医疗界中落下的一道惊雷。“广谱抗癌药”、“缓解率75%”等众多的光环，让拉罗替尼和它背后的靶点NTRK走上了抗癌的舞台。

　　近期，研究者公开了拉罗替尼治疗NTRK融合阳性的肺癌患者的疗效。患者的整体缓解率为73%，其中完全缓解率为7%，另有20%的患者疾病稳定例患者的中位缓解持续时间为33.9个月，中位无进展生存期为35.4个月，中位总生存期为40.7个月。

　　除此以外，研究者还分析了拉罗替尼对脑转移患者的疗效。在基线存在脑转移的患者中，拉罗替尼的整体缓解率仍达到了63%。

　　此前的临床试验已经证实，拉罗替尼在超过17类癌症的治疗中都有相当出色的疗效。

　　整体来说，对于NTRK阳性的各类实体瘤患者，拉罗替尼治疗的整体缓解率为75%，其中完全缓解率22%，部分缓解率53%;且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。

　　各癌种NTRK阳性突变的概率