癌症肿瘤自体细胞免疫治疗,五大细胞疗法CAR-T、TCR-T、TILs、NK、树突(DC)疫苗为患者点亮希望
20年前，肿瘤的治疗方式仅有手术，放疗，化疗。近十年，免疫疗法的出现已经成为癌症研究最热门的领域之一，这种利用自身免疫细胞杀灭癌细胞的方式比传统治疗更安全有效，它既让肿瘤患者看到了“治愈”的希望，也让肿瘤治疗步入全新的时代。
更值得振奋的是，除了免疫检查点抑制剂，多种细胞免疫疗法也已经获批上市，给癌症患者带来了新的选择和希望，这也意味着使用自身免疫细胞杀灭肿瘤将逐渐成为现实!
用自己的免疫细胞杀灭肿瘤成为现实!五大细胞疗法点亮希望
过继性免疫细胞治疗技术通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内， 从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。
01、缓解时间超十年!全球7款CAR-T疗法已上市
在全球癌症细胞免疫治疗领域，CAR-T疗法无疑是独占鳌头。因为CAR -T疗法的研发成功，创造了”治愈“癌症的奇迹。全球首批接受CAR-T疗法的幸存者，有三位至今持续缓解时间超过十年!这是目前已知的最长的CAR-T治疗后的响应时间!
CAR-T治疗，即通过对患者的免疫细胞进行改造，导入能编码识别肿瘤特异性抗原的受体基因和帮助T细胞激活的各基因片段，形成CAR-T细胞，这些细胞既携带了识别肿瘤的“导航头”，又增强了自己杀伤肿瘤的“弹药库”，改造后的T细胞经体外扩增培养后，被回输到患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，致肿瘤于死地。
截止目前，FDA共批准了六款 CAR-T 疗法，中国也上市了两款CAR-T产品，全球共有7款CAR-T疗法获批!
通过上面的表大家可以看到，目前上市的CAR-T疗法仅针对白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，医学界一直希望能找到实体瘤中的特异性靶点，让CAR T细胞可以在实体肿瘤中开花结果!近两年，随着CAR-T代数的更迭，CAR-T在增殖、细胞因子释放等方面有了明显改进，这一技术终于破冰，越来越多的临床试验开始尝试将CAR-T用于实体瘤的治疗，晚期实体肿瘤患者迎来暖春!
在今年AACR大会上新一代CAR-T疗法BNT211备受瞩目!这款新型疗法是由靶向 Claudin-6 (CLDN6) 的 CAR T 细胞疗法和编码Claudin-6 (CLDN6) 的mRNA疫苗CARVac组成，疫苗会在抗原呈递细胞表面表达CLDN6，刺激体内CAR-T细胞的扩增。
2022年4月10日的AACR大会上公布了BNT211疗法的1 期临床试验 (NCT04503278) 的卓越数据。
截至 2022 年 3 月 10 日，共入组了16 名晚期实体瘤患者，包括 8 名睾丸癌、4 名卵巢癌和 4 名其他实体瘤患者(输卵管癌、胃癌、肉瘤和子宫内膜癌)。
结果非常振奋人心!在14例可评估的患者中，有 6 例肿瘤缩小至少30%，达到部分缓解(PR)，其中一名靶病灶全部消失达到完全缓解，5 例疾病稳定(SD)，总体反应率 (ORR) 为 43%，疾病控制率为 86%。
除此之外，我们国家的CAR-T疗法也取得了突破性的进展，比如：开展了靶向GPC3 CAR T细胞治疗肝细胞癌的全球首个临床试验;开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041;自主研发的GCC19 CART 自体CAR-T治疗产品，是用于治疗复发难治转移型结直肠癌(R/R mCRC)的实体肿瘤领先疗法，已被美国食品和药物管理局(FDA)授予快速通道资格等等。这些新崛起的CAR-T治疗技术将给癌症患者带来更多的福音!
另外告诉大家一个好消息，除了上市的CAR-T疗法可以为血液肿瘤患者带来救赎，上述这些新型的实体瘤CAR-T疗法正在开展临床研究，一些患者成功入组，想了解信息及评估的病友可致电全球肿瘤医生网医学部咨询。
02、全球首款实体瘤TCR-T疗法Kimmtrak获批上市
TCR-T技术，即T细胞受体(TCR)嵌合型T细胞技术，也叫亲和力增强的TCR”技术。它的目的是让自身的杀手T细胞识别能力更强，因为原本的T细胞对肿瘤相关抗原的识别能力较弱，现在通过基因修改的方式增强识别亲和性，从而使T细胞攻击肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的效果。
2022年1月，FDA批准tebentafusp-tebn(Kimmtrak，Immunocore Limited)，一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的 CD3 T 细胞接合剂，用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。这是全球首款获批的实体瘤TCR-T疗法，这意味着T细胞疗法向实体瘤正式发起挑战，具有里程碑式的意义!
除此之外，2021年9月13日，美国Adaptimmune Therapeutics公司宣布其新型TCR-T疗法ADP-A2M4CD8 细胞疗法在多个实体瘤中进行的 1 期 SURPASS 试验的最新数据显示，该疗法具有抗肿瘤活性，并且5类实体瘤出现响应!
1.总体客观反应率(ORR)为36%，疾病控制率(DCR)高达86%;
2.一名卵巢癌患者报告了完全缓解，并且输注后 6 个月仍在持续缓解;
好消息是，一项由国内研发的TCR-T疗法正式开展临床试验招募肝癌患者，想参加的患者可以在线咨询或直接致电全球肿瘤医生网医学部进行进一步评估。
03、疾病控制率高达80.6%!实体瘤TILs疗法有望上市
TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。
2022年4月，在实体肿瘤领域备受关注的TILs疗法-LN-144(Lifileucel)得到FDA的积极反馈，计划将在2022年8月前正式提交上市申请，一旦获批，这将是首款实体瘤一次性细胞疗法。
在2021年ASCO会议上公布的了基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel)的最新临床数据，在最新报道的66例接受过PD-1治疗晚期黑色素瘤患者的试验中，结果显示：
●疾病控制率(DCR)高达80.3%;
●客观缓解率达到36.4%(完全缓解为4.5%，部分缓解为31.8%);
●中位随访时间为8.8个月，未达到中位反应持续时间。
更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。
除此之外，国内首款TIL细胞药物GT101也获得中国药监局批准正式开展临床试验，这意味着大名鼎鼎的TILs疗法距离正式获批上市的脚步越来越近啦!
不只是黑色素瘤。TILs疗法在宫颈癌，肉瘤，肺癌，结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。
04、基于NK细胞的全新免疫疗法曙光初现
NK细胞是免疫系统的第一道防线。情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。因此是集功效，安全性和相对易用性为一体理想细胞疗法之一。
目前国际上用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略主要有三大类：
01.体外活化的自体或异体NK细胞治疗
为了提高体内NK细胞的活性及数量，目前国内和国际上专注于“过继性”NK细胞疗法是从供体中抽取50ml血液，把极少量的NK细胞分离出来再扩增培养，使其数量增加到原来的1000倍，数量达到10亿-50亿个，再回输体内，把体内的癌细胞，老化细胞，病变细胞，细菌病毒等杀灭一遍，从而达到防癌抗癌，提升免疫力，延长生存期的目的。这已被相关临床实验初步证明是安全的，并且与T细胞疗法不同，NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。
02.联合免疫检查点抑制剂等单抗药
检查点治疗与其他NK指导的免疫治疗相结合，可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤。
1)NK细胞联合PD-1治疗让非小细胞肺癌生存期翻倍
2020年5月，国内一项发表在国际顶级期刊《The Journal of Clinical Investigation》上的NK细胞联合PD-1研究引起了广泛的关注。研究最终招募109例PD-L1高表达非小细胞肺癌患者，随机分为A组(55例)接受NK细胞联合PD-1(派姆单抗)、B组(54例)仅接受派姆单抗。结果显示：A组的客观缓解率(ORR)为36.5%，明显优于B组的18.5%。这表明，派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗近1倍。此外，A组的总生存期和无进展生存期显著延长。
来源：https://www.jci.org/articles/view/132712
2)胃癌-FDA授予全新NK细胞疗法快速通道
2022年1月18日，美国FDA授予全新的细胞疗法-基因修饰、冻存人胎盘造血干细胞衍生自然杀伤(NK)细胞CYNK-101疗法快速通道资格!用于与标准化疗、抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和PD-1抑制剂Keytruda(帕博利珠单抗，pembrolizumab)联用，一线治疗局部晚期不可切除或转移性晚期 HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者。
2022年1月，FDA授予全新的细胞疗法-基因修饰、冻存人胎盘造血干细胞衍生自然杀伤(NK)细胞CYNK-101疗法快速通道资格!
2022年2月15日，FDA再次为这款NK细胞疗法加冕!授予CYNK-101疗法孤儿药资格!
03.构建全新的CAR-NK细胞免疫疗法
嵌合抗原受体改造的NK细胞(CAR-NK细胞)：能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域(如scFv)识别肿瘤特异性抗原;一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域(CD3ζ 链)可以诱导NK细胞的活化。
CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。这个思路和CAR-T的构建类似：利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体CAR(包括胞外的识别结构域(如scFv)识别肿瘤特异性抗原;一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域(CD3ζ 链)可以诱导NK细胞的活化)，相当于是给NK细胞装上了“GPS导航”系统，让其能在体内精准高效杀伤肿瘤细胞。
“通用型”CAR 修饰 NK 细胞的进展被认为是新一代快速发展的有效的抗癌免疫治疗!已在血液和实体瘤中遍地开花，取得了众多突破。
在2021年的AACR大会上，由全球知名的美国MD安德森癌症中心公布的一项脐血来源的自然杀伤(cbNK)细胞联合先天细胞接合剂(ICE®)AFM13(CD16A / CD30)治疗淋巴瘤的初步临床试验结果：客观缓解率达到100%引起了巨大的轰动。
CYTO NK-203 是一种现成的同种异体 CAR NK 细胞疗法，源自脐带血，并具有提高 NK 细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法。
研究人员表示，在输注CAR-NK细胞后，胰腺癌小鼠持续了 90 多天，显着延长了胰腺癌小鼠的存活时间，表明这种方法有效。
此外，2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素(Mesothelin，MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液”(简称：CAR-NK注射液)的临床试验申请。
据全球肿瘤医生网获悉，此款产品是国内首例“即用型”异体来源的CAR-NK产品。这也标志着我国的免疫细胞药物治疗实体瘤的研究迈入了新的里程碑!
05、树突细胞疫苗成为攻克癌症的下一个新希望
树突细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞进行增殖。因此，DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有“司令塔”的地位，指挥T细胞杀伤癌细胞。
虽然人体的免疫系统中本来就有这种树突状细胞，但数量和活力都不够围歼癌变细胞的程度。于是，经过大量研究，研究人员将有潜力成为树突状细胞的前体细胞通过特定的方法从血液中分离出来。借助于某种特定的信使，在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时，他们即可捕获特定的肿瘤抗原，有效杀灭癌细胞。
并且体外重建的树突细胞回输体内时可以激活静息T细胞产生初次免疫应答的细胞，激活的T细胞可以被点状放大并进一步增殖。一个树突能激活100～3000 个T细胞，一部分T细胞迅速发挥巨大的抗癌作用，而另一部分会存活长达十几年到几十年成为记忆性T细胞，在下一次接触到低剂量抗原就可发生高强度的免疫应答。所以，基于树突细胞修复和重建的免疫防护系统可以持续发挥作用数十年，并在适当的条件下可以重新进入循环发挥长效的抗癌作用。
树突细胞疫苗应用在下列癌种及数据：
乳腺癌树突细胞疫苗
一项正在莫菲特癌症中心癌症中心和研究所进行的HER-2脉冲DC1疫苗试验将测试在高风险HER-2高表达和中度表达乳腺癌中的安全性和免疫原性，用来预防乳腺癌的复发。
卵巢癌树突细胞疫苗
2019年第50届妇科肿瘤学会(SGO)年会上，一项二期临床试验，最终结果公布：对复发，铂敏感，上皮卵巢癌患者使用基于树突状细胞的免疫疗法DCVAC / OvCA添加到标准卡铂和吉西他滨方案，可以使晚期复发的卵巢癌患者总生存期(OS)延长一年多，这个数据绝对称得上惊艳!
肺癌树突疫苗
加州大学洛杉矶分校的科学家已经发现了一种树突状细胞疫苗，在I期临床试验中，将CCL21-树突疫苗直接施用于16例非小细胞肺癌患者的肿瘤中。结果显示，在第56天，25%的患者病情稳定(意味着其肿瘤的大小不增加或减少)。
淋巴瘤树突疫苗(纽约西奈山伊坎医学院)
纽约西奈山伊坎医学院淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody博士将疫苗注射到一个肿瘤后(原位疫苗接种)，看到整个身体内的肿瘤消失。这项重磅的研究4月8日发表在国际顶级期刊“ Nature medicine”杂志上。
在抗癌疫苗的治疗下，11名患者中有8名取得了病情缓解，其中完全缓解的患者有2名。1名达到完全缓解的患者，无进展生存期已经接近4年!
脑瘤树突疫苗
2022年5月10日，令全球备受瞩目的脑瘤树突细胞疫苗DCVax®-L研究终于公布了III期临床实验的顶线数据，结果显示，DCVax®-L疫苗能够显著延长脑胶质瘤患者的生存期。至此，这项长达15年的研究终于交出了满意的答卷，也给无数饱受摧残的脑瘤患者带来了全新的希望!
想了解更多树突细胞疫苗国际进展的病友可致电全球肿瘤医生网医学部。
免疫学冰山中蕴藏的"治愈"希望
肿瘤的免疫疗法被誉为攻克癌症的希望，不管是目前已经在众多癌症中获批的PD-1免疫检查点抑制剂疗法，还是以CAR-T为代表的过继性细胞免疫治疗，以及众多如火如荼研发中的癌症疫苗，都只是免疫学冰山中的一角。研究人员正在挖掘冰山中蕴藏的更多信息，如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处，给我们越来越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或许就在其中。期待免疫疗法取得更多突破，给癌症患者带来更多奇迹。
但是全球肿瘤医生网医学部提醒大家，细胞免疫疗法是目前全球研发的热点，但大部分在研的技术对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者起到的效果是保持生活品质的同时有延长寿命;而最适合接受细胞免疫疗法的其实是刚手术完，作为术后的辅助治疗法抑制复发，维持治疗效果的早期中期癌症患者;目前的研究显示与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳。通过修复肿瘤患者的免疫功能、提高其抗肿瘤能力将代表肿瘤治疗的发展方向。癌症免疫治疗、细胞免疫治疗的地位不容忽视。
最好的癌症治疗就是综合治疗。肿瘤的治疗一定是依托于权威医院及权威专家的正规治疗，在采取常规治疗手段(手术、放疗、化疗)治疗后，根据自身的经济情况，辅助细胞免疫治疗技术等综合疗法，达到巩固治疗，预防复发，提高生活治疗，延长生存期的目的。希望大家都能在合理的治疗下获得更大的生存获益。我们也期待细胞疗法能在临床中取得更多积极的临床试验数据，进入临床应用。
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