KRAS抑制剂疾病控制率可达82.1%,KRAS抑制剂有哪些
RAS突变是最常见的致癌突变之一，大约1/3的人类癌症与这一突变相关，其中占比最高的亚型就是KRAS。而KRAS又是所有致癌突变当中，药物研发最困难的之一。在其被确定为致癌突变之后的三十年里，几乎没有可以应用于临床的进展，直到Sotorasib(AMG-510)的诞生，才终于打破了这个桎梏，让KRAS突变的靶向治疗成为了可能。
除了目前已经有新药获批的非小细胞肺癌，以及多款药物进展丰富的结直肠癌适应症以外，在胰腺癌、卵巢癌等多类实体瘤的治疗中，KRAS抑制剂都有不容忽视的潜力。
这一次，基因药物汇将带大家简单了解一下，这些可能获益于KRAS抑制剂治疗的实体瘤。
关于KRAS,这些患者应当重视
KRAS突变涉及的癌症种类非常多。常见的癌种，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等，以及相对罕见的子宫内膜癌、睾丸生殖细胞癌等，都可能因KRAS突变导致。
从研究者的角度来说，靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点;从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。
但随着靶向治疗研究的发展，这一难题逐渐被攻克，至今已经有一款KRAS抑制剂Sotorasib获批上市，另一款同类药物Adgrasib也提交了申请，迈出了上市前的最后一步。
非小细胞肺癌KRAS抑制剂
在非小细胞肺癌当中，KRAS的检出率接近EGFR，是非常重要的致癌突变之一。
G12C是非小细胞肺癌KRAS突变当中最常见的亚型，这部分患者的治疗，长期以来依赖化疗、免疫治疗以及疗效并不理想的靶向治疗。KRAS抑制剂的问世，让这部分患者，尤其是已经尝试过了一线化疗的患者，迎来了全新的治疗选择。
1、Sotorasib(AMG-510)
Ⅰ期剂量递增及拓展阶段，sotorasib治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为32%，疾病控制率88%;至治疗6周时，71%的患者出现了任何程度的肿瘤缩小;中位缓解持续时间为10.9个月，中位无进展生存期为6.3个月。其中，接受960 mg剂量治疗的患者，整体缓解率为35%，疾病控制率为91%。
Ⅱ期试验阶段，sotorasib治疗的整体缓解率为37%，疾病控制率为81%，中位缓解持续时间为10.0个月，中位无进展生存期为6.8个月。
一位55岁的女性非小细胞肺癌患者，接受了sotorasib的临床试验。治疗前，这位患者有2个体积较大的病灶，体积分别为19.1 mm×16.1 mm和39.3 mm×30.2 mm。
治疗10周时，患者的病灶已经非常明显地开始缩小;至16周时，病灶缩小更加明显。
2、Adagrasib(MRTX849)
根据已经公布的Ⅱ期试验数据，患者接受Adagrasib治疗的整体缓解率为43%，疾病控制率为80%。
而截至2021年6月15日更新的Ⅰ/Ⅰb期试验数据，患者的缓解率更高，为58%。中位随访17.3个月时，患者的中位治疗时间为9.5个月，中位缓解持续时间为12.6个月。值得注意的是，64%的患者仍在接受治疗，并且对药物有一定的反应。
至数据发布时，Adagrasib治疗的中位无进展生存期为8.3个月，仍有超过一半的患者保持生存，总生存期数据尚未达到。
3、JDQ443:推荐剂量缓解率57%
就在本年度美国癌症协会年会(AACR2022)上，一款新靶向治疗药物，JDQ443的报告吸引了我们的注意。这款由诺华研发的KRAS G12C抑制剂在剂量递增试验当中，治疗实体瘤患者展现出了良好的安全性以及初步疗效，潜力值得期待。
在20例非小细胞肺癌患者当中，JDQ443治疗的整体缓解率为35%，此外还有2例患者的缓解尚未得到证实。
值得注意的是，在推荐剂量的试验组，即200 mg每天两次的剂量组当中，JDQ443的缓解率为57%。
目前，非小细胞肺癌也是KRAS抑制剂的临床试验最丰富的癌种之一。包括上述部分药物，以及其它国产同靶点药物在内，多款KRAS抑制剂治疗非小细胞肺癌的临床试验都在推进当中。大家可以联系基因药物汇，详细了解这些试验项目的招募标准及进展。
结直肠癌KRAS抑制剂
提到结直肠癌的靶向治疗，相信大家首先会想到一款药物，西妥昔单抗(Cetuximab，Erbitux)。
西妥昔单抗是一款EGFR抑制剂，但它对于RAS(尤其是KRAS)野生型(即未发生突变的)患者都有一定的疗效，联合FOLFOX的方案已经获得了FDA的批准。
在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案(中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月)，在非RAS突变的患者中也有相似的获益(中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月);但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短(中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月)。
但KRAS却也是结直肠癌一个非常常见的突变亚型。前两年最热门的药物之一就是KRAS抑制剂，其中Adagrasib(MRTX849)和Sotorasib(Lumakras，AMG-510)治疗KRAS突变的结直肠癌，都展现出了一定的疗效。
1、Sotorasib
在Ⅰ期临床试验当中，用于至少接受过2种前线方案治疗的结直肠癌患者，sotorasib治疗的整体缓解率为7%，疾病控制率为74%，中位缓解持续时间为5.4个月。
除此以外，在960 mg剂量组内，sotorasib治疗的整体缓解率为12%，疾病控制率为80%，中位无进展生存期为4.0个月。
2、Adagrasib
截至2021年5月25日，共46例结直肠癌患者使用了Adagrasib单药治疗并接受了评估。患者缓解率为22%，疾病控制率为87%;中位缓解持续时间为4.2个月，中位无进展生存期为5.6个月。
这些患者在参与临床试验前，接受治疗的中位线数为3线。
3、Adagrasib+西妥昔单抗
结直肠癌也是KRAS抑制剂临床试验的重要拓展方向，而在近期，研究者开创性地进行了KRAS抑制剂与EGFR抑制剂联合方案的临床试验，得到了非常出色的结果!32例患者接受了Adagrasib+西妥昔单抗的方案治疗，缓解率达到了43%。
研究者表示，目前试验尚无法给出中位缓解持续时间或者无进展生存期的数据，因为还有多达71%的患者仍在接受治疗。但仅从目前已经公开的缓解率数据就能够清晰地看出，联合方案的潜力，要远高于单药方案。
同时研究者还指出，这一方案并不会让患者“等待”很久，从开始用药、到疗效凸显的时间仅1.3个月。安全性方面，最常见的不良反应为胃肠道反应，包括恶心、呕吐、腹泻以及疲劳等等，与单药方案相似。此外还有一些少量出现的独特不良事件，包括皮疹、皮肤干燥等等。
目前，这一方案将在进一步的Ⅲ期KRYSTAL-10试验当中得到验证，首先从美国地区开始招募。当然，希望使用新药的结直肠癌患者，也可以尝试部分KRAS抑制剂的中国中心临床试验。大家可以联系基因药物汇了解详情，提交病历资料进行评估。
胰腺癌KRAS抑制剂
胰腺癌被人们称作“癌王”，因其超高的治疗难度以及恶性程度而令人闻风丧胆。美国国家癌症院的统计数据中，晚期胰腺癌患者的五年生存率，仅有2.9%，为常见癌症中最低。
KRAS突变在胰腺癌当中的检出率不高，但仍然代表着一部分患者的迫切需求。在本年度的ASCO消化道肿瘤分会上，两款经典KRAS抑制剂分别公布了治疗包括胰腺癌在内的多类消化道癌症的最新数据。疗效刷新历史!
1、Adgrasib:疾病控制率100%
根据本年度美国临床肿瘤学会(ASCO)胃肠道肿瘤研讨会上公布的Ⅱ期KRYSTAL-1试验最新数据，Adgrasib(MRTX849)在包括胰腺癌在内的多类消化道肿瘤的治疗当中，都具有非常出色的潜力。
此次Ⅱ期试验涵盖了包括胆道癌、阑尾癌、小肠癌、胃食道结合部癌、食道癌以及胰腺导管腺癌在内的多类消化道肿瘤。目前公开了27例可评估患者的治疗结果，患者均为KRAS G12C突变的患者，先前接受过至少2种系统性抗癌治疗。
结果显示，27例可评估的患者，整体缓解率为41%，疾病控制率高达100%，即全部受试患者均达到了临床疾病稳定。
在10例胰腺癌患者当中，整体缓解率为50%，中位缓解持续时间7.0个月，中位无进展生存期为6.6个月;其它患者的整体缓解率为35%，中位缓解持续时间为7.9个月，中位无进展生存期为7.9个月。
这说明什么?显然，KRAS G12C突变的胰腺癌患者，对于Adgrasib治疗的响应率更高，响应时间也非常不错;其它消化道肿瘤的患者，响应率也不错，响应时间更长。
2、Sotorasib:控制率84.2%
同样是在本年度ASCO-GI上公布的数据，另一款经典的KRAS G12C抑制剂Sotorasib(Lumakras，AMG-510)的疗效也非常出色。
根据Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK100试验的数据，使用Sotorasib治疗曾经接受过大量预处理(多线治疗，其中79%的患者接受过至少2种或更多治疗)的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性胰腺癌患者，取得了不错的疗效。
患者38例，接受Sotorasib治疗的整体缓解率为21.1%，疾病控制率为84.2%，也就是说有84.2%的患者达到了临床疾病稳定。治疗的中位缓解持续时间为5.7个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为6.9个月。
Sotorasib对于一部分存在多发转移的患者，同样有非常好的疗效。举例来说，一位64岁的女性患者，基线时存在肝脏、淋巴结、肺以及腹膜多个部位的转移，之前曾经接受过FOLFIRINOX方案的治疗。在接受Sotorasib治疗之前，她的肝脏上有一个直径2.2厘米的病灶;治疗18周后，病灶缩小到了0.8厘米。
目前，多款KRAS抑制剂治疗胰腺癌的临床试验都在推进当中。大家可以联系基因药物汇，详细了解这些试验项目的招募标准及进展。
实体瘤KRAS抑制剂
用于实体瘤的KRAS抑制剂临床试验项目其实很多，但大部分项目还在进行中，尚未公开数据。如果大家希望尝试此类药物的临床试验，可以咨询基因药物汇了解详情。
1、JDQ443:疾病控制率82.1%
研究者公布了截至2021年1月5日，JDQ443治疗多种KRAS G12C阳性实体瘤患者的数据。受试39例患者分为4个剂量组，分别包括200 mg每天一次、400 mg每天一次、200 mg每天两次和300 mg每天两次。
在所有剂量水平上，已经得到确认和未确认的整体缓解率为28.2%。至该结果公布时，其中2例患者的病情未完成评估。在目前的受试患者中，已经确认的整体缓解率为20.5%，疾病控制率82.1%。
根据这一阶段的结果，研究人员将推荐的剂量定为200 mg，每天两次。
研究者指出，这一阶段的试验当中囊括了多类癌症，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和卵巢癌这些KRAS检出率较高的癌症。在这些癌症患者当中，都观察到了缓解的表现。
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