肝癌如何预防复发,国研发明预防肝癌术后复发的个性化新抗原疫苗初露锋芒
临床上有一种说法“三年一道坎，五年一道关”，经过了手术、放疗、化疗、靶向、免疫等等一连串艰辛治疗后，不少患者以为自己的病情已经治愈(完全缓解)了。殊不知癌症这场攻坚战要从防治癌症的复发和转移开始。
有80%的患者会在3年内复发，10%会在3~5年复发，若5年都没有复发则达到了临床“治愈”。有些患者以为自身达到完全缓解(CR)，就以为彻底安全了，对于抗癌的意识有所松懈。一旦癌症复发，对于患者的生理心理的打击都很巨大，这意味着抗癌这条路并不好走，布满荆棘，是一场要打的拉锯战。
对于中远期预防肿瘤复发，除了加强体质、定期检测、中医药调养等，个性化新抗原癌症疫苗(尤其是树突状细胞疫苗)将是一个新的有效预防措施。
正是由于新抗原癌症疫苗的个性化特质，国内外学者都纷纷将精力投入到癌症疫苗研发领域，使之有望成为癌症免疫治疗下一个重大突破口。
国研发明的个性化新抗原,预防肝癌术后复发,显著延长无复发生存期
就在近期，我国的医学研究团队在《Molecular Cancer》杂志上针对其研发的新抗原疫苗能否预防肝癌伴血管浸润患者术后复发，延长患者无进展生存期进行了临床报道。
众所周知，我国是肝癌大国，新发肝细胞癌(HCC)病例占世界总病例的55%，每年约有422100人死于肝细胞癌进展。目前，大量肝细胞癌患者被诊断为不同程度的血管侵犯，导致手术切除率低，预后差。但既往临床研究表明，部分肝细胞癌门静脉分支血管受侵仍可从手术治疗中获益，可按照《原发性肝癌诊治指南》推荐手术治疗。
不幸的是，这些患者在手术后仍有很高的复发和转移风险，目前，临床上手术后预防性抗复发治疗非常有限，经导管动脉化疗栓塞(TACE)是中国主要的预防策略，但仍缺乏足够的支持证据，而EASL和NCCN指南中也没有推荐的治疗方法。因此，制定新的有效预防术后复发的策略迫在眉睫。
在此次试验中，研究团队发现，个性化新抗原疫苗是一种安全、可行、高效的抗肝癌术后复发的策略，其进展可以通过ctDNA中相应的新抗原突变敏感监测，从而为肝细胞癌个体化用药提供可靠信息。
此项研究共纳入10例肝细胞癌伴血管浸润患者，所有患者在确诊后均接受根治性手术切除，并在2个月内接受预防性TACE治疗。研究团队在手术过程中收集癌症及癌周组织进行全外显子组测序，再经转录组测序进一步确定了总变异中33.5%的突变表达，将其作为新抗原的来源。
研究学者们合成了6~20条源自体细胞点突变或RNA编辑的新抗原长肽(27aa)用作疫苗，将个性化新抗原疫苗与ploy:IC(佐剂)混合，以初免-加强计划(第 1、4、8、15 和 22 天为主要阶段，第 90 天和第 140 天为增强阶段)在患者的双侧腋下和腹股沟处进行抗复发治疗。
个体化新抗原疫苗的输注方案
值得一提的是，在疫苗接种期间均未出现明显的治疗相关不良事件，这也印证了制备的新抗原疫苗具有较高的安全性。
所有患者均接受启动阶段的5次疫苗接种，但有3例患者在接种2周后出现复发，其余7例患者接受了2次加强疫苗接种。
至于临床结果及免疫反应方面，经MRI/CT影像学结果分析，10例肝细胞癌患者中有8例发生了术后复发，根治性术后中位无复发生存期(RFS)为8.3个月;Kaplan-Meier生存分析显示， 入组患者接受首次新抗原疫苗接种后的中位RFS为7.4个月。
最后对比接种完全新抗原后产生免疫反应的患者(如N09、N22和N27三位患者)，其无复发生存期为19.3个月，显著延长!而对照组和只接种了启动阶段疫苗或对抗原疫苗没反应的患者，其无复发生存期仅为4.8个月、6.7个月。
以接种后产生了强大的、新抗原特异性免疫反应的N22患者为例，图为该患者的新抗原疫苗接种和随访期间的临床反应和免疫微环境动态。
从此项研究结果可以看出，接种新抗原疫苗能够有效诱导激活肝细胞癌伴血管浸润患者体内的特异性免疫应答，还能够相应地延长患者的无复发生存期!
肿瘤新抗原是什么?肿瘤免疫治疗的新突破
刚才我们前文提到的临床研究中所制备的就是个性化新抗原疫苗。无癌家园小编这里就要科普一个爆款的免疫治疗新概念：Neoantigen(新抗原)。众所周知，癌细胞是从正常细胞癌变而来，本来就属于人体内的一份子，只是经不起“糖衣炮弹”的诱惑，腐化堕落了，会潜伏在人体内“伪装”成正常细胞，千方百计误导防御机制，如果成功躲过防御机制的追击，癌细胞就会在正常组织上扎根，经过漫长的发展时间后，最终形成癌症。
然而正常细胞要癌变，必须要积累足够多的致癌突变，由这些致癌突变制造产生的癌蛋白，为癌细胞所特有，而并不存在于正常细胞上。而肿瘤新抗原是由癌细胞基因突变产生的特异性抗原，在正常细胞中不表达，可激活CD4+T和CD8+T细胞产生免疫反应，抑制肿瘤生长;其免疫原性高、抗肿瘤免疫持续时间长、不易耐受;其靶点是肿瘤特异性抗原(tumor specific antigen，TSA)，只杀伤癌细胞，是一种个体化精准细胞免疫治疗。
图源《肿瘤新生抗原疫苗研究新进展》
设计肿瘤疫苗最关键的步骤是要找到正确的抗原。肿瘤抗原在传统上分为肿瘤相关抗原 (TAA) 和肿瘤特异性抗原 (TSA) 。肿瘤相关抗原是一类同时表达在肿瘤细胞和正常细胞表面的抗原。由于生长的需要，肿瘤细胞可能会在其表面过度表达某些抗原，这种表达水平的差异就会给患者一定的“治疗空间”。因此通过识别并攻击这类抗原也可以达到“多杀敌，少伤己”的效果。
而肿瘤特异性抗原顾名思义是正常细胞不存在的，肿瘤细胞特有的一些抗原，通过免疫应答可以精准地杀伤肿瘤微环境中的癌细胞而不会产生误伤正常细胞的副作用。因此，这类抗原应该是肿瘤免疫治疗最理想的靶点。
癌症疫苗是一种主动免疫疗法，是肿瘤免疫疗法领域的重要组成部分，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，来防止癌症发展或杀灭现有的肿瘤 。癌症疫苗主要包括细胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA 疫苗、多肽疫苗、树突状细胞疫苗、纳米疫苗等。
除了HPV疫苗是知名的预防性癌症疫苗外，Provenge(sipuleucel-T)是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞制成的前列腺癌免疫疗法，自此开创了肿瘤免疫治疗的新时代。
新抗原疫苗最大优势:根据患者肿瘤组织突变抗原"量身定制"
个体化新抗原疫苗以基因测序为基础，针对每位患者不同突变位点的、包含多个位点的、个体化的“高级定制”疫苗。
与传统疫苗相比，个体化新抗原疫苗最大的优势是，传统疫苗受HLA(人类白细胞抗原)和抗原表达的双重限制，适用疫苗的患者受限;而个体化新抗原疫苗是针对每位患者肿瘤组织突变抗原“量身定制”的疫苗，即使仍受患者HLA限制性的一定影响，但能保证每位患者有其特定疫苗，最大限度纳入肿瘤患者。其能够激发自体免疫系统对肿瘤细胞进行攻击，能够让更多的患者通过个体化的治疗长期获益。
若想咨询肿瘤新抗原疫苗的最新进展了解治疗事宜，癌友们可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。
新生抗原癌症疫苗制备的4个基本步骤是获取肿瘤组织和正常细胞、推定新肿瘤抗原、确定新表位和制备疫苗。随着新生抗原筛选技术的日趋成熟，已经有多种新生抗原疫苗进入了临床试验阶段，在已经开展的个体化新生抗原疫苗临床试验中，涉及实体肿瘤的超过40种，包括黑色素瘤、脑胶质瘤、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌等。
除了采用癌症疫苗这种主动免疫治疗预防复发外，另外一种预防复发的方式是采用过继性免疫治疗(Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT)这种被动免疫方式。它是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。
研究表明,细胞免疫疗法可预防肝癌患者术后复发
2021年11月的《中国肿瘤生物治疗杂志》刊登了一篇国内学者的临床研究，旨在评价活化自体淋巴细胞过继性免疫治疗是否有助于改善原发性肝细胞癌中的临床疗效。
该研究纳入64例原发性肝癌患者，分为免疫治疗组及对组。接受免疫治疗的患者取60 ml的外周血分离制备单个核细胞并在培养基中活化、扩增，回输前再进行质控检测。免疫治疗组中的Ⅰ~Ⅲ期患者(14例)于一线治疗后接受自体淋巴细胞输注(3个月内输注6次)，Ⅳ期患者(15例)仅接受自体淋巴细胞输注;对照组患者接受肝癌相关的其他治疗。
在中位随访2.8年后，临床结果显示，免疫治疗组的2年无复发生存率为62.1%，显著高于对照组的22.9%;
中位无进展生存期显著延长，28个月 vs 8个月;
中位总生存期同样明显延长，38个月 vs 34个月;
在Ⅰ~Ⅲ期患者中，免疫治疗组(14例)2年无复发生存率较对照组(18例)显著升高(92.9% vs 33.3%)，中位无进展生存期明显延长(38个月 vs 14.5个月)。
这项研究的结果表明，活化自体免疫细胞治疗为安全可行的肝癌辅助性治疗方法，可提高Ⅰ~Ⅲ期肝癌术后无复发生存率，能延长患者无复发生存时间。
其实诸如此类预防复发的细胞免疫疗法还有很多类型，如NK细胞疗法、树突细胞疫苗、CTL疗法、复合免疫细胞疗法等。
NK细胞疗法
除了CAR-T疗法外，还有我们熟知的NK细胞(自然杀伤细胞)，其在肿瘤免疫治疗方面大有可为。目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗;联合NK细胞和单抗药(如免疫检查点抑制剂)来诱导抗体特异的细胞毒性;构建CAR-NK细胞免疫疗法。
树突状细胞疫苗
树突细胞是目前所知的机体内功能最强的抗原提呈细胞，最大的特点是能够刺激初始T细胞进行增殖。因此，DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。树突细胞在体内充分激活T细胞，促进T细胞对肿瘤的清除，树突细胞还能促进T细胞富集，增强对T细胞激活。
DC疫苗已经被国际医学抗肿瘤领域广泛认可，并已经应用于多种癌症的临床治疗中，这是癌症患者治疗的新希望。此外，德国、日本也有树突细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等。想寻求国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。
CTL(细胞毒性T淋巴细胞)疗法
对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢?
近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL(cytotoxic T lymphocytes)技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。
MTCA-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非MHC限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增HC限制性的CD8+特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70%。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。
复合免疫细胞
此项技术同时将γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、杀伤性T细胞、树突状细胞和辅助性T细胞等6种细胞进行活性化，把1000万到2000万个的细胞增殖到20~50亿个,然后将其注入患者体内。将如此重要的免疫细胞同时进行培养，与单独治疗相比大大的提高了治疗的效果。
除部分白血病、恶性淋巴瘤以外，可用于多数癌症的治疗，在难以医治的癌症类型及中晚期癌症中有很好的效果。
此外，复合免疫细胞对于提高免疫力、强身健体也起到很大的帮助。
如何寻求CAR-T及TCR-T细胞治疗>>而对于标准治疗失败的中晚期肝细胞癌患者，还可以考虑采用CAR-T疗法和TCR-T疗法进行治疗。
目前无癌家园也正有招募正在进行中，想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部初步评估病情。
肿瘤新抗原疫苗前景无限,未来可期
肿瘤治疗性疫苗历经多年发展，其出现称得上是肿瘤治疗领域的一次革命。而新抗原将掀开肿瘤个性化免疫治疗的新篇章，使得患者的免疫细胞如T细胞能够像导弹一样自主追踪和精准攻击肿瘤细胞。多肽疫苗、树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试，已经在恶性黑色素瘤、肺癌、脑胶质瘤等肿瘤治疗领域取得了一定的临床疗效，展示了良好的应用前景(见下图)。
代表性的新抗原肿瘤疫苗临床研究
截至2021年12月31日，在国际临床试验注册平台(clinicaltrials.gov)上注册的新抗原疫苗相关的临床试验共90项。其中，美国49项居首位，中国24项位列第二。在适应证方面，主要集中在突变负荷较高的恶性黑色素瘤(12%)、肺癌(9%)等实体瘤类型中。在疫苗类型方面，一半以上(47项)的临床试验采用的是多肽/蛋白疫苗，其次是树突细胞疫苗(20项)和核酸疫苗(DNA疫苗10项，mRNA疫苗7项)。在研究进展方面，大部分(86项)的临床试验仍处于I期或II期，只有少数几项进入III期。
小编有话说
目前，以新抗原为基础的肿瘤疫苗临床试验正在如火如荼地开展，在不同肿瘤类型中取得疗效突破的好消息也不断传来。个性化新抗原肿瘤疫苗已经在延长晚期实体瘤患者生存期方面展现了不错的实力。
随着肿瘤和免疫相互作用机制的深入理解，肿瘤新抗原疫苗将开启精准治疗的新时代。尽管个性化新抗原肿瘤疫苗的研发和应用还存在诸多的挑战，但是随着对新抗原预测研究的持续深入和验证数据库不断积累，以及树突细胞疫苗、mRNA疫苗等不同路径的尝试已经在临床上得到积极验证，新抗原肿瘤疫苗的研发脚步正在不断加快，预计未来几年将迎来飞速发展，给广大肿瘤患者带来福音。
参考文献
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01467-8
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