CIK细胞免疫治疗,免疫细胞CIK是什么细胞,CIK细胞疗法及CIK细胞治疗案例简介
与CAR-T、CAR-NK疗法相比，同属于免疫细胞疗法的CIK在国内略显凄凉，也很少能看到CIK免疫疗法治疗成功的案例。但实际上，CIK细胞疗法的研究在国内启动更早一些，CIK在临床上也显示出不弱的抗肿瘤能力，也被誉为肿瘤过继性细胞免疫治疗的新希望。
但是，2016年的魏则西事件，使得CIK细胞疗法受到严重的牵连。因为这些原因，CIK似乎销声匿迹了好些年，所以有些人没听过也是正常的。但随着CIK细胞疗法在临床研究中取得的诸多积极数据，其治疗优势和潜力也慢慢显现出来，使得CIK细胞疗法重新受到关注。
CIK细胞是什么
CIK细胞，全称是细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)，是将人的外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子[如抗CD3单抗(CD3McAb)、白细胞介素-2(IL-2)、干扰素-γ、 (IFN -γ)和IL—1α等]共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。
由于该种细胞同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子，故又被称为NK细胞样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤特性，在临床上具有强大的广谱抗瘤活性。
CIK细胞对肿瘤细胞的识别能力很强，如同“细胞导弹”，能精确“ 点射 ”肿瘤细胞，但不会伤及“无辜”的正常细胞。尤其对手术后或放化疗后患者效果显著，能消除残留微小的转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，提高机体免疫力。
CIK细胞凭借其优势可应用于肿瘤的过继免疫治疗中。 CIK细胞表现出的强大杀伤活性使其成为新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案。
CIK细胞的特点
1.CIK细胞增殖速度快，主要效应细胞CD3+CD56+ 可增殖1000倍，且细胞活性也大大增强;
2.CIK细胞具有识别肿瘤的机制，对正常的细胞无毒性作用。
3.杀瘤谱广，可用于白血病、淋巴瘤、肺癌、胃癌、肠癌等多种肿瘤的治疗，对多重耐药肿瘤细胞同样敏感。
4.是典型的个性化生物治疗模式。将这类细胞回输后，还能使机体免疫能力提高，产生特异的抗病毒作用，从而对肿瘤治疗施以双重的作用。
5.由于CIK细胞是活化的自体细胞，用起来非常安全。
CIK细胞的杀伤原理
CIK细胞通过三种途径杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞：
①直接杀伤肿瘤细胞：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放毒性颗粒，逐个击破肿瘤细胞;
②间接杀伤肿瘤细胞：CIK细胞通过释放多种细胞因子，从而诱导效应T细胞分泌更多的炎性因子，以起到抑制肿瘤细胞生长的作用，或者通过调节机体免疫反应间接杀伤肿瘤细胞;
③诱导肿瘤细胞的凋亡：CIK细胞在培养过程中表达FasL(II型跨膜糖蛋白)会与肿瘤细胞膜表达的Fas(I型跨膜糖蛋白)结合，从而诱导肿瘤细胞凋亡。
CIK细胞的制备过程
CIK细胞的培养从激活诱导到后期扩增的工艺流程非常成熟，细胞倍增数也大，容易达到理想的培养效果，且样本差异不大。
在培养过程中，CIK细胞从前期就开始抱团生长，生长速率较快，5天开始爆发式生长，后期增殖能力较强。我们科研团队的细胞制备技术成熟，处在业内领先水平，单次制备增强型CIK细胞，在14天左右扩增到100亿以上，培养出的免疫细胞的活性可以达到99.5%以上 ，远超于行业标准。
增强型CIK细胞回输：在通过常规治疗尽可能使肿瘤负荷降低后，回输增强型CIK细胞给患者(两周一次，至少4次)，可有效杀伤残留的肿瘤细胞，抑制肿瘤的复发和转移。
CIK细胞的适应症
CIK细胞治疗属于过继细胞免疫疗法，由于CIK细胞溶瘤作用是非MHC限制性的，即不受肿瘤组织类型的限制，因此对任何一种肿瘤均有杀伤作用。但对高抗原表达的癌症疗效最好，如：髓性白血病、黑色素瘤、肾细胞癌、转移性肾癌、非何杰金氏淋巴瘤等。其它癌症如肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、大肠癌等，CIK细胞治疗亦有较好的疗效。
CIK细胞治疗适用于任何一期的癌症患者，但对早期肿瘤患者或经过手术及放化疗后肿瘤负荷较小的患者效果好。它对于手术、放化疗或造血干细胞移植后患者体内微小残留病灶的清除，防止癌细胞扩散和复发，提高患者自身免疫力，减少毒性反应等方面具有重要作用。某些不适合手术、不能耐受放化疗的中晚期肿瘤患者，CIK细胞治疗可以提高其生活质量，延长带瘤生存时间。
CIK细胞治疗癌症的临床研究
截至2020年上半年，美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)显示，CIK细胞治疗的相关临床研究有108项，其中非洲1项、东亚87项、欧洲5项、中东1项、北美5项、美国5项、东南亚4项。涉及的疾病主要包括胰腺癌、胃癌、食管癌、 膀胱癌、难治性非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、 肝癌、肾癌、三阴性乳腺癌、急性白血病、B细胞淋巴瘤等实体瘤和血液瘤。
之前，在来自德国波恩大学医院综合肿瘤学中心的一篇文章中，收集了2010-2020十年间使用CIK细胞治疗的患者数据，包括了30多种实体瘤的4889例患者。
结果显示：CIK细胞治疗显著提高了患者的无进展生存率和总体生存率，并且拥有积极的安全性，研究中仅观察到轻度的不良反应和移植物抗宿主病。
CIK细胞治疗的临床案例
案例1：一名75岁的男性，于2017年10月被诊断出患有肝内胆管癌(ICC)，经过干预、CIK、消融等综合治疗，患者逐渐治愈。当HCC新出现时，他接受了抗PD-1抗体治疗，并获得了完全反应。
红色箭头指向目标病变，红色圆圈标记为非目标病变
可以看出此男性患者在2019年2月至12月接受CIK治疗期间(A)右叶病变(C)和肿瘤标志物的变化。图B为此男性患者2020年4月至10月接受注射PD-1(D)和肿瘤标志物曲线后，疗效被评估为完全反应。
案例2：一名65岁的女性，于2016年7月被诊断出患有肝癌。经过几次消融治疗，她接受了8个周期的CIK治疗，并实现了稳定的疾病进展。在CIK治疗后，她接受了4个周期的抗PD-1抗体治疗，最终获得了完全反应。下图为该女性患者事先接受CIK治疗后再接受抗PD-1抗体治疗的结果。
红色箭头指向目标病变
我们可以看出患者的病变区域逐渐缩小。
此外，由于CIK细胞具有免疫调节和体细胞修复作用，在大部分肿瘤患者接受CIK治疗后，出现了消化道症状减轻或消失，皮肤有光泽、黑斑淡化、静脉曲张消失、脱发停止甚至头发生长或白发变黑等“年轻化”表现，及精神状态或体力明显恢复等现象。
因此，研究人员认为，与单独使用CIK细胞治疗方法相比，CIK细胞联合治疗方法可以获得更好的抗肿瘤反应和OS率。
CIK 细胞通过直接杀伤、分泌多种细胞因子等直接抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡起到治疗作用。大多数执行杀伤功能的细胞在回输后立即执行其功能，半衰期约2周至一个月。回输的细胞中包括一部分记忆细胞，可存活几年至几十年，当遇到相应刺激后，迅速在体内活化，杀伤靶细胞。所以CIK细胞治疗的疗程间隔原则上为一个月，建议首先间隔一个月连续做三个疗程，以后每半年做一个疗程。
综上所述
肿瘤过继免疫治疗被认为是比较有前景的抗肿瘤手段，CIK细胞凭借自身的优点，成为细胞免疫治疗中发展迅速应用广泛的一种疗法，目前已证实可作为白血病和实体瘤的有效治疗手段之一，值得关注的是，DC与CIK细胞共同培养，对肿瘤细胞有着强大的特异性杀伤活性，有望成为肿瘤过继免疫治疗的首选方案，同时CIK过继免疫疗法可与手术，化疗，放疗等方法合理联合，为肿瘤的治疗带来新希望，最大程度的造福于肿瘤患者。
内容来源:干细胞之父
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