国产CAR-T细胞疗法全球首次缓解率达100%,首例患者无癌超两年
对于癌症的治疗和攻克，我国的医学家们从未停止过研究创新的脚步，从最初的化疗药，再到现如今的靶向、免疫治疗，我们距离治愈癌症的目标也越来越近。免疫疗法作为继手术、放化疗及靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段，主要通过增强患者自身的免疫系统识别杀伤癌细胞的能力，或给予患者外来的免疫力量帮助其杀伤癌细胞，以达到“带瘤生存”的目的。
细胞免疫疗法是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造(通过基因疗法)以增强其抗癌能力。而近期内最火的细胞免疫疗法，当属嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法莫属。
作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。
目前全球获批上市的所有CAR-T产品
自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法已然进入井喷期。全球的药企自此几乎一拥而上，包括国内企业。目前，国产CAR-T疗法也陆续进入“收获期”。
重磅!完全缓解率达87.5%,国产CAR-T疗法再创辉煌
2022年8月31日，国际顶级期刊《Nature》发表了一项来自我国团队的重磅科研成果，该研究首次报道了全新一代非病毒定点整合CAR-T技术的开发及其治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验效果。
学者们将利用这种整合方式得到的 CAR-T 细胞(AAVS1-19bbz)与传统的慢病毒方式产生的 CAR-T 细胞(LV-19bbz)进行对比，发现二者响应肿瘤细胞刺激后的增殖能力并无差异，且都能在体内或体外实验中有效根除肿瘤细胞。这些结果表明利用这种非病毒的方法来生产 CAR-T 细胞是可行的。
两种 CAR-T 细胞体外细胞毒性类似，且都能在小鼠实验中根除肿瘤
研究者们纳入8例此前未经CAR-T治疗的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤作为研究对象。患者首先经环磷酰胺和氟达拉滨联合化疗，然后输注一次PD1-19bbz CAR-T，剂量为0.56×106-2.35×106个细胞/kg。部分患者中观察到轻度细胞因子释放综合征(CRS)，没有观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。
患者输注后的治疗反应和反应持续时间
在12个月的中位观察期内，8名患者有7名(87.5%)实现了完全缓解(CR)，1例为部分缓解，最后一次随访时有5例患者仍有持久的反应，生存期已超1年。首位患者无癌生存已超2年，目前仍处于疾病完全缓解的状态。
在最近的一次随访中，孙先生的所有检查项目均达标，体重也比患病前增加了不少，脸色看起来也更红润了。他不禁感叹：“经过细胞治疗后身体感觉一下子就恢复正常了，亲朋好友也都说我是奇迹般地康复了，现在闲暇时还会去打打羽毛球，完全恢复了患病前的生活状态。感谢新型CAR-T细胞疗法，让我还能看到儿子上大学。感谢医院的精心治疗，帮助我战胜病魔，获得重生。”
三位代表性患者治疗前后的PET-CT扫描(红色箭头表示肿瘤病变)
研究人员表示，这些接受治疗的均为传统放化疗或治疗后反复发作的患者，这个临床结果证明这五年半的付出都是值得的。而且该技术工艺流程相较目前的CAR-T疗法更加简单、耗时更短、成本更低，这无疑能够大大拓展CAR-T疗法的可及性。
值得注意的是，PD1-19bbz CAR-T的输注剂量并不高，CAR-T占比也很低，在这种情况下仍能取得比较好的疗效，说明PD1-19bbz的抗肿瘤活性是相当高的。
如何寻求CAR-T细胞治疗>>
目前急招侵袭性B细胞淋巴瘤中的套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、甲状腺癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!
面对占比90%以上的实体瘤治疗领域，CAR-T疗法同样存在巨大的临床需求。值得一提的是，在实体肿瘤方面如消化系统肿瘤领域CAR-T取得了一定的疗效，包括食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌等。国内外学者更是针对CAR-T进行了多种改造，不断地发现新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。
创新细胞免疫组合!利用mRNA疫苗提高CAR-T的疗效
BioNTech公司开发的BNT211是靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。值得一提的是，在近日召开的2022年ESMO大会上，研究人员将会公布BNT211的最新临床试验数据。
这项正在进行的临床试验是世界上首次利用 mRNA 疫苗来增强CAR-T 细胞功能的尝试，也是第一个靶向CLDN6的细胞疗法。
CLDN家族蛋白之前无癌家园小编提起过，比较熟悉的当属CLDN18.2。而CLDN6(Claudin6，重组靶向紧密蛋白连接蛋白6)是一种在正常成人健康组织中不表达，但是在卵巢癌、睾丸癌、肺腺癌、子宫癌等多种癌症类型中表达的蛋白。因此，Claudin 6很有可能是继Claudin18.2之后，Claudin家族中另一个癌症治疗的潜力靶点。
▲CLDN6的相关介绍(图源BioNTech官网)
在此基础上，为了增强对癌细胞的感应，使T细胞大量扩增，该研究中还设计了一种纳米颗粒RNA疫苗——CARVac，这是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗。它的设计原理是利用mRNA编码CAR-T细胞靶向的抗原。CARVac能够选择性地让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。
基于以上原理，靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法BNT211便就此产生。
在这项试验中，共纳入了22例患者(其中21例患者可评估疗效)。肿瘤指征包括睾丸癌(n=13)、卵巢癌(n=4)、子宫内膜癌(n=1)、输卵管癌(n=1)、肉瘤(n=1)、胃癌(n=1)和1例肿瘤原发不明。
截止 2022年8月16日，对21例可评估患者的疗效评估显示，最佳总缓解率 为 33%，疾病控制率为 67%，其中1例完全缓解(CR)、6例部分缓解(PR)和7例患者病情稳定(SD)。这意味着，超过60%的患者病情控制稳定或显著缩小30%以上，甚至完全消失!
特别值得一提的是，这款联合疗法的第2剂量组在睾丸癌伴有淋巴衰竭的患者中(n=7)显示出了更强的抗癌效果，客观缓解率高达57%，疾病控制率高达85%。
在收集研究数据时，1例先前接受过六线化疗的睾丸癌患者仍处于持续的完全缓解状态。研究人员指出，这是一例基线时肿瘤块较大的患者，在CAR-T细胞治疗6周后显示出令人印象深刻的肿瘤消退，仅12周，肺部的转移灶全部消失，评效达到完全缓解的状态。
睾丸癌典型患者治疗情况
综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗(CARVac)在剂量探索阶段显示出良好的安全性，并显示出令人鼓舞的疗效。mRNA疫苗(CARVac)可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。
晚期肝癌患者无癌超3年!国研靶向GPC3的CAR-T疗法突飞猛进
2022年8月18日，科济药业宣布，《Frontiers in Immunology》杂志上发表了关于其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞候选产品CT011治疗晚期肝细胞癌的长期生存案例报告。
该研究团队是最早报道了GPC3是CAR-T治疗的理想靶点，且率先开展CAR-T治疗肝细胞癌的临床试验。此项研究报道了1名晚期肝细胞癌患者在接受GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼联合治疗后获得了完全缓解(CR)和长期生存。
这是一名患有乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌的60岁男性，于2018年5月接受手术，2018年8月术后发生肝癌复发并出现肺转移，随后又进行了经动脉化疗栓塞治疗(TACE)处理肝部病灶和介入消融处理肺部转移。不幸的是，在2018年11月6日出现疾病进展，有幸符合临床试验入组条件。在入组后，该名患者接受单采制备GPC3 CAR-T细胞。在单采后7天，患者开始服用索拉非尼，400mg/次，2次/d。患者接受了4个周期的GPC3 CAR-T细胞(CT011)治疗，每个周期分为两次输注。在接受CT011治疗的每个周期之前，进行清淋化疗预处理。共输注4×109 个GPC3 CAR-T细胞。
在第12个月时，4号靶病变的术后病理图像
(图像显示大面积凝固斑块坏死、外周纤维化、慢性炎性细胞浸润、无明显肿瘤残留，表明抗肿瘤治疗后有反应)
靶病变PET-CT图像
(患者在基线时接受PET-CT检查，首次输注后6、9、12、16个月。1号、2号和3号靶病变在第12个月消失，而4号靶病变病变不活跃，在抗肿瘤治疗后被认为是非特异性摄取)
CT011联合索拉非尼治疗耐受性良好。患者从第3个月开始达到部分缓解(PR)，并在第一个 CT011 输注周期后的第12个月达到完全缓解。肿瘤超过36个月没有进展，在第一次输注后保持完全缓解状态超过24个月。
据悉，这是CAR-T细胞与酪氨酸激酶抑制剂联合治疗后报告的首个完全缓解病例。临床结果表明，GPC3 CAR-T细胞与索拉非尼的联合治疗，可能成为治疗GPC3表达阳性的晚期肝细胞癌患者的一种有前景的疗法。
2022年实体瘤临床试验增长44%,创历史新高!CAR-T疗法独占鳌头
2022年6月1日，美国癌症研究所Samik Upadhaya博士等学者对当前的癌症细胞治疗前景、研发管线及临床试验做了深入分析，其中CAR-T疗法又拔得头筹!
截止到2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种处于活跃开发状态的细胞疗法，比2021年同期增长36%。其中，CAR-T细胞疗法独占鳌头，数目最多，相比去年增长24%。基于自然杀伤细胞(NK)疗法的增长幅度也放缓，与去年相比增长55%。
在热门靶点方面，与2021年一样，CD19、BCMA、CD22、CD20、CD123仍然是血液肿瘤领域最常见的靶标;在实体瘤方面，肿瘤相关抗原 (TAA)、HER2、间皮素 (MSLN)、GPC2/3、EGFR是最常见的靶向蛋白。
值得一提的是，实体瘤临床试验涨幅超过血液肿瘤。根据ClinicalTrials.gov提供的数据，截止到2022年4月，将近有1800项细胞临床试验正在进行，相比去年增长33%;其中针对实体瘤的临床试验占比为43%，相比去年增幅为44%，可谓是达到历史新高，超过血液肿瘤的涨幅(相比去年增长25%)，这意味着CAR-T疗法正在逐渐拓宽实体瘤领域。
天价≠神药!CAR-T疗法虽好,但要理性看待
CAR-T疗法作为新型细胞疗法，近年来在全球癌症细胞免疫治疗领域，可谓是独占鳌头。
但是面对CAR-T疗法，大家还需要保持清醒，理性看待!的确有一部分晚期癌症患者采用CAR-T疗法逆转命运。但它并非万能神药，在实体瘤的治疗上依然充满挑战。
而且与其他的抗癌药一样，CAR-T疗法也有其副作用，例如细胞因子风暴、神经毒性、B细胞终身缺失等，但目前已经有很好的控制方法，能够较好地应对。
因此，基于不菲的价格和副作用，通常CAR-T疗法被用于标准治疗失败(手术、放疗、化疗、靶向治疗、PD-1治疗等)的复发难治性患者身上。
2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。
希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益!
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