第三代EGFR抑制剂PLB1004临床试验正在招募EGFR ex20ins和HER2 ex20ins的癌症肿瘤患者

　　非小细胞肺癌是肺癌当中占比超过85%的主要病理分型。许多统计数据，包括来自中国的数据都表明，转移性非小细胞肺癌患者生存期超过5年的比例只有不到10%。也就是说，在现有的、比较普及的方案治疗之下，10位非小细胞肺患者，最终很可能只有1位能活到5年以后!

　　近几年，得益于癌症精准治疗领域的发展，各类癌症患者的生存情况都有所改善。对于非小细胞肺癌患者来说，靶向治疗，尤其是其中EGFR等重要靶点的靶向药物的发展进展喜人。

　　非小细胞肺癌EGFR突变重要亚型

　　1、ex19del/L858R

　　EGFR外显子19缺失(ex19del)以及外显子21(ex21)L858R突变是以吉非替尼为代表的第一代EGFR抑制剂治疗敏感的重要标志，又被称为EGFR突变当中的“敏感突变”。其中ex19del在所有EGFR突变中约占45%，L858R约占40%，所以也被称为“常见突变”。

　　对于这部分患者来说，目前指南推荐的首选方案为奥希替尼;除此以外，患者也可以根据实际情况，个性化地选择厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、达克替尼或吉非替尼+雷莫芦单抗/贝伐珠单抗等方案。

　　2、T790M

　　当患者接受第一代/第二代EGFR抑制剂治疗耐药后，大约50%~60%的患者能够检测到“耐药突变”T790M突变。这是患者对于第一代/第二代EGFR抑制剂治疗不再获益的主要原因之一，也被称为“关守突变”。

　　对于这部分患者来说，以奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂，包括国产的阿美替尼、伏美替尼等，都是良好的选择。

　　3、C797S

　　如果患者对于第三代EGFR抑制剂耐药，不论是一线使用时耐药、还是二线使用时耐药，都有很大的比例能够检测到C797S突变。

　　第三代EGFR抑制剂耐药后最常见的突变类型，是Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变，约占所有第三代EGFR抑制剂耐药患者的20%~40%左右。目前已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳，市场需求再次出现空白。

　　4、ex20ins及其它罕见突变

　　除了“常见突变”以外所有的EGFR突变亚型都被叫做“罕见突变”，多数情况下接受现有的EGFR抑制剂治疗的效果不理想。不过在所有罕见突变当中，占比接近一半的外显子20插入突变(ex20ins)也在近期被写入了指南，有了标准的靶向治疗方案。

　　目前已经获批用于EGFR ex20ins突变的两款药物，分别是阿米万他单抗(Amivantamab，JNJ-6372)和莫博替尼(Mobocertinib，TAK-788)。

　　当然，以上突变并不一定会“教科书般地”单独存在，许多患者会同时检测到其中的两类或多类亚型，也会在耐药后同时存在敏感突变与耐药突变，如ex19del与C797S共存。这些患者的治疗，相比起单一突变的患者来说，要更加复杂一些。

　　ex20ins:困扰众多患者的"难治突变"

　　在罕见EGFR突变当中，大约50%左右(部分统计研究结果)为EGFR外显子20插入(ex20ins)突变。

　　以ex20ins突变为例。这部分突变的患者接受阿法替尼(一款第二代EGFR抑制剂)治疗，仅有8.7%能够达到缓解，患者也仅能保持约2.7个月的无进展生存;中国的现实世界研究结果也显示，患者接受各代EGFR抑制剂治疗的疗效仅能持续约2.9个月，甚至不如化疗的6.4个月。对于超过半数的ex20ins患者来说，靶向治疗方案的效果，仅仅是“续命”了两个多月。

　　事实上，ex20ins并非仅仅是部分EGFR突变患者的“难题”，同时也是部分HER2突变患者所面临的困扰。EGFR又名HER1，与HER2同属于HER家族，两者的结构有一定的相似之处，因此，部分靶向治疗药物能够同时用于治疗EGFR ex20ins与HER2 ex20ins突变的癌症。

　　总体而言，EGFR与HER2 ex20ins突变的患者，在非小细胞肺癌患者当中约占4%左右。这部分患者的治疗需求不容忽视，仍在等待一款合适的药物。

　　国研第三代EGFR抑制剂:PLB1004

　　PLB1004属于第三代的EGFR抑制剂，在二线治疗EGFR突变非小细胞肺癌，以及治疗EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌的适应症上，都有良好的潜力。这款药物在2019年获得了新药研究申请，并在2020年获得了临床试验默许，开始进行治疗非小细胞肺癌的临床试验

　　临床试验纳入标准(节选)

　　1、非小细胞肺癌;

　　2、具有EGFR ex20ins或HER2 ex20ins突变，经过标准治疗后疾病进展;

　　3、ECOG评分为0~2分;

　　4、至少有一个可测量病灶;

　　5、详细入组及排除标准可咨询基因药物汇。

　　重点提示

　　1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解;