KRAS新药,8款KRAS抑制剂超过13个KRAS临床试验招募正在进行中

　　随着科学家对人类基因组研究的日趋深入，我们越来越意识到，很大一部分癌症，与基因是密切相关的。

　　基因突变可能导致癌症;越是关键性的、枢纽性的基因，可能牵连的癌症种类也就越多。RAS就是这样一个“关键性的、枢纽性的”基因。RAS基因控制合成的产物与细胞的很多生理功能相关，相应的，RAS基因突变也与多达近1/3的人类癌症相关。

　　目前，临床上对于RAS突变的癌症，靶向治疗的手段尚且比较匮乏。其中发展最快、已经有上市药物的，是KRAS G12C突变这一个亚型。

　　KRAS突变是RAS突变当中占比最高的一种，G12C又是KRASS突变当中比较常见且重要的亚型。这种突变涉及的癌症种类非常多。常见的癌种，包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等，以及相对较少但仍然非常重要的子宫内膜癌、睾丸生殖细胞癌等多类实体瘤。

　　KRAS抑制剂的发展:逆转"不可成药"的困境

　　从研究者的角度来说，靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点;从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。

　　KRAS G12C突变是KRAS突变当中非常重要的一个亚型。这部分患者的治疗，长期以来依赖化疗、免疫治疗以及疗效并不理想的靶向治疗。KRAS抑制剂的问世，让这部分患者，尤其是已经尝试过了一线化疗的患者，迎来了全新的治疗选择。

　　目前已经上市的两款KRAS抑制剂，索托拉西布(Sotorasib，AMG-510)与阿达格拉西布(Adagrasib，MRTX849)，以及众多已经公布了数据、尚处于临床试验阶段的新药，共同为KRAS G12C突变癌症的治疗开启了一个全新的时代。

　　1、索托拉西布

　　索托拉西布(Sotorasib，AMG-510)是首款获批上市的KRAS G12C抑制剂，目前已经获批及在研的主要适应症包括非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等。

　　在非小细胞肺癌适应症上，索托拉西布的整体缓解率为37%，疾病控制率为81%，中位无进展生存期为6.8个月，中位缓解持续时间为10.0个月;在结直肠癌适应症上，整体缓解率为7%，疾病控制率为74%，中位缓解持续时间为5.4个月;在胰腺癌适应症上，整体缓解率为21.1%，疾病控制率为84.2%，中位缓解持续时间为5.7个月，中位无进展生存期为4.0个月，中位总生存期为6.9个月。

　　案例一

　　一位55岁的女性非小细胞肺癌患者，接受了sotorasib的临床试验。治疗前，这位患者有2个体积较大的病灶，体积分别为19.1 mm×16.1 mm和39.3 mm×30.2 mm。

　　治疗10周时，患者的病灶已经非常明显地开始缩小;至16周时，病灶缩小更加明显。

　　 sotorasib治疗非小细胞肺癌的效果

　　2、阿达格拉西布

　　阿达格拉西布(Adagrasib，MRTX849)是第二款获批上市的KRAS G12C抑制剂，目前已经获批及在研的主要适应症同样包括了非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌等。

　　在非小细胞肺癌适应症上，阿达格拉西布的整体缓解率为58%，中位治疗时间为9.5个月，中位缓解持续时间为12.6个月;在结直肠癌适应症上，整体缓解率为22%，疾病控制率为87%，中位缓解持续时间为4.2个月，中位无进展生存期为5.6个月;联合西妥昔单抗治疗结直肠癌，整体缓解率比单药方案更高，达到43%;在胰腺癌适应症上，整体缓解率为50%，中位缓解持续时间7.0个月，中位无进展生存期为6.6个月。

　　案例一

　　一名67岁的女性患者，为吸烟者，确诊ⅢA期肺腺癌1个月后开始接受新辅助治疗，方案为卡铂+培美曲塞。但仅在诊断后3个月，患者的肺、淋巴结、椎体及脑部都出现了转移病灶。

　　患者接受了姑息性放疗来控制骨转移的症状，随后加入了KRYSTAL-1试验，开始接受阿达格拉西布治疗。

　　仅接受2个周期的治疗之后，患者的病灶就缩小了31%，颅内的3个病灶也消失，且脑脊液当中的药物浓度较高，证明阿达格拉西布有良好的入脑活性。

　　 Adagrasib治疗肺腺癌的效果