中国肺癌靶向治疗和肺癌免疫治疗

　　中国肺癌现状

　　时光飞逝，转眼之间已至年尾。2022年11月是第22个“全球肺癌关注月”。这是世界肺癌联盟在2001年11月发起的一项全球性倡议，目的是呼吁世界各大国重视肺癌的预防，提高人们对肺癌的防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。

　　目前，肺癌已成为我国发病率和死亡率均居于首位的癌症，被称为“癌王之王”。据国家癌症中心2019年1月发布的最新一期全国癌症统计数据显示，我国2015年有新发恶性肿瘤病例392.9万，平均每分钟有7.5个人被确诊为癌症，而肺癌作为我国恶性肿瘤发病之首，人数高达78.7万，约每4名男性癌症患者中就有1名是肺癌，每5名女性癌症患者中就有1名是肺癌。预计到2025年，我国每年的新发肺癌人数将超过100万。

　　各癌种发病人数

　　图为前十位癌症发病人数(万)

　　在2022年4月17日，央视CCTV10《透视新科技》播出的《肺癌之惑》科普节目中，知名专家就大众比较疑惑的肺癌的几大问题展开了全面的解答。

　　肺癌为何"钟爱"中国人

　　现在医疗手段越来越先进，但癌症发病率、致死率还是很高。一方面是检验手段增多，早检筛查出癌症。另一方面是社会趋于老龄化，年龄增大带来的免疫功能下降，导致治疗肿瘤的难度加大。

　　肺癌及其他癌症发病的因素有哪些

　　癌症发病因素主要有：吸烟、饮食和肥胖因素，其中吸烟就占30%。此外还有其它因素，如环境、遗传、各类慢性疾病等，约占2%~5%。人体内在的因素主要就是免疫功能的下降，随着压力增大、情绪波动、年龄增长等原因，这些都会削弱作为人体防御体系的免疫功能，癌症就会得到发展。

　　癌症的发生与发展究竟是怎样的

　　正常的细胞，会经历分裂——分化——衰老——凋亡的过程，但是一些细胞受到环境影响后，会发生基因突变，转变为癌细胞。这些癌细胞会进行疯狂自我复制，形成恶性肿瘤，危及生命健康。

　　晚期肿瘤大约有1000亿个癌细胞，而一个癌细胞要变成10亿个，需要经过30次分裂。因此，癌症的发生并不是在一夜之间，而是一个漫长的过程。

　　目前肺癌治疗手段有何突破

　　肺癌治疗的手段已经取得了一些突破，从最开始的手术、放疗，到靶向药物，再到近年出现的免疫治疗。2018年，免疫治疗已经进入中国市场，肺癌的免疫治疗适用人群能达到30%左右，与其他肿瘤相比，这已经是一个很高的比例。很多患者在进行化疗的同时，联合使用免疫治疗，或者在化疗后使用免疫治疗来维持康复，都能获得很好的效果。

　　免疫治疗能够把晚期肺癌患者的生存率从不到5%提高到30%。所以即使是晚期癌症患者，也应该进行积极的治疗。

　　肺癌靶向治疗

　　肺癌靶向治疗

　　靶向药逐渐异军突起，发展壮大，迅速成为肿瘤治疗界的“新宠”，大有取代放化疗手段的趋势。这并不仅仅取决于靶向药的直接疗效，更多的是得益于靶向药的低毒及副反应小等优势。

　　据无癌家园的专家介绍道：根据患者的基因突变，医生决定用特定药物的靶向治疗在肺癌中已经成为一种有效的治疗手段。截止到目前为止，已经有阳性意义基因突变的肺癌患者，已经达到非小细胞肺癌患者总数的70%，这意味着将有70%的非小细胞肺癌患者可以通过基因检测找到对应的靶向药物，从而延长生存周期，提高生存质量。

　　目前无癌家园为了降低基因检测费用，提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会，特地开展“方舟援助计划”!

　　想要参加的患者可以咨询无癌家园医学部，了解方舟计划的具体内容。

　　【适合人群】

　　●确诊癌症后还未做过基因检测;

　　●已经做过国内基因检测，由于检测不全面或其他原因，未检测出突变靶点或相关药物的癌症患者;

　　●已做过国内基因检测并服用过靶向药物，但出现耐药，需要更换靶向药物的癌症患者。

　　那么，今天无癌家园小编就大致介绍下这些癌症幸存者的抗癌故事，顺便盘点下当下肺癌热门靶点以及靶向药临床招募，以供各位参考。

　　钻石突变——ALK

　　对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。肺癌中的ALK基因融合突变，大约存在于3%~7%的非小细胞肺癌，患者人数并不多。但具有ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者，使用ALK抑制剂阿来替尼或克唑替尼，5年生存率都超过了60%。因此，ALK突变也因其罕见但有效的特点被称为“钻石突变”。

　　中国人群肺腺癌ALK融合阳性率为5.1%，而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。对于非小细胞肺癌来说，年轻、女性、亚裔不吸烟的患者较易出现ALK基因突变。

　　目前无癌家园有多款针对ALK突变的靶向药(仅展示部分)正在招募中!

　　肺癌ALK临床试验

　　想要评估病情是否符合上述招募条件可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!

　　"钉子户"靶点——KRAS

　　KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

　　目前无癌家园有多款针对KRAS G12C的靶向药正在招募中!

　　肺癌KRAS临床试验

　　想要评估病情是否符合上述招募条件可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!

　　热门靶点——ROS1

　　ROS1是一种编码受体酪氨酸激酶的基因，与间变性淋巴瘤激酶(ALK)结构相似。ROS1与EGFR、ALK一样都是非小细胞肺癌(NSCLC)明确的驱动基因，融合(重排)是ROS1基因的主要变异类型。

　　在肺癌中占比较多的非小细胞肺癌中，ROS1融合发生概率约为1%~2%;且相较于其他非小细胞肺癌患者，ROS1 融合阳性患者往往是更年轻、且从不吸烟或仅有轻度吸烟史的肺腺癌患者。此外，ROS1融合具有排他性，通常不与其他驱动基因同时存在。

　　在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib(瑞波替尼，TPX-0005)的数据惊艳四座。

　　Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

　　目前，TPX-0005已经正式在国内开始开始招募患者了，国内的患者有机会免费接受最前沿抗癌药物的治疗，想参加的患者尽快联系无癌家园医学部，详细评估病情!

　　热门靶点——EGFR

　　EGFR(ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30%~50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达50%~60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。

　　目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，然而这款药物耐药也是很多患者面临的新的生存考验。因为截止目前为止，FDA 没有批准任何针对奥希替尼治疗后进展的靶向治疗。常规的治疗方案是化疗或化疗联合免疫治疗，疗效并不乐观，全球的目光都聚焦在EGFR的靶向新药上。

　　目前包括伏美替尼、JMT101、JNJ6372、TAK788、福沃替尼、PLB-1004在内的多款EGFR20外显子突变(EGFR 20ins)新药的临床试验均在招募国内患者。

　　由于药物种类较多，且部分药物尚未公开名称及具体数据，因此大家可以先联系无癌家园医学部进行咨询，由专业医学顾问指导大家进行选择。

　　"钻石"靶点——NTRK

　　NTRK之所以被称为“钻石”基因，首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次，针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，接受治疗的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制剂后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。

　　在非小细胞肺癌中，NTRK融合突变的发生率大约在0.1%~1%左右，是相对罕见的一种突变类型。与ALK、ROS1、RET等非小细胞肺癌中其它较为罕见的突变类似，NTRK融合突变也主要出现在不吸烟或极少吸烟的年轻腺癌患者中。

　　除了目前在国内上市的拉罗替尼、恩曲替尼外，目前全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼地进行中，给更多患者带来新希望!无癌家园特地为各位癌友们整理了目前正在招募的NTRK抑制剂的信息，希望给各位急于寻医问药的患者更多的治疗选择!

　　肺癌NTRK临床试验

　　热门靶点——MET

　　近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib是目前研究数据相对较多的3个药物。

　　其中，包括伯瑞替尼、TQ-B3139、ABBV-399在内的多款MET抑制剂新药的临床试验均在招募国内患者。

　　由于药物种类较多，且部分药物尚未公开名称及具体数据，因此大家可以线联系无癌家园医学部进行咨询，由专业医学顾问指导大家进行选择。

　　肺癌免疫治疗

　　肺癌逐步成为慢性病，免疫治疗来助力!

　　肺癌能够被根治吗?其实一些早期的肺癌是可以被根治的，如果是晚期的话，只有很少一部分的患者能够治愈，而其他的晚期患者只能做到最大限度地延长生存期，提高生存质量。

　　专家认为，癌症晚期的时候，很多手段是不适用的，比如手术。这时候就涉及到全身治疗，需要用化疗，这就要看患者的体力和耐受力，看能否承受化疗的毒副作用。现在有免疫疗法，就可以增加一部分患者的治愈效果。而且现在癌症治疗并不是单单只用一个治疗方案，对每位患者进行精准分析，精准治疗，才会提高治疗效果。

　　肺癌免疫治疗

　　肺癌细胞免疫治疗

　　过继性细胞疗法，也称为细胞免疫疗法，是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造(通过基因疗法)以增强其抗癌能力。全球医疗界对过继性细胞免疫疗法的新研究、新突破、新认识，也使其身份逐渐从“非主流疗法”向“标准疗法的辅助疗法”过渡。目前国际上取得重大研究进展的几大过继性细胞疗法如下。

　　1、EGFR为靶点的CAR-T治疗晚期难治性NSCLC

　　301医院在国内率先开展CAR-T疗法，成果显著。韩为东教授曾报道过利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性(EGFR表达超过50%)的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。

　　研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。

　　图A中患者1在输注CAR-T细胞后，通过CT扫描显示其胸腔积液减少，转移性肺门淋巴结和胸膜结节轻度缩小(箭头)。

　　图B中CT图像显示患者8的原发性肿瘤缩小(箭头);

　　图C中CT检查发现CAR-T治疗后患者9的胸腔积液吸收和肺部病变明显消退。

　　 CAR-T疗法治疗肺癌的效果

　　2、晚期肺癌PD-1耐药怎么办?TILs疗法仍能延长生存期

　　在过继性细胞免疫治疗领域，除了CAR-T细胞疗法，实体肿瘤中最具潜力的当属TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法。2019年ASCO会议上，基于TILs细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果引起了医学界的广泛关注。

　　在2020年AACR会议上，公布了关于非小细胞肺癌基于TILs治疗的I期临床结果：在12名可评估的患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。值得一提的是，这些患者既往均接受过PD-1抗体(Opdivo)治疗且病情发生进展。

　　 TILs疗法治疗数据

　　因此，在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航。

　　3、NK细胞回输竟能治疗晚期肺癌,疗效势不可挡

　　由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队开展的最新研究发现，PD-1抑制剂在临床治疗中对非小细胞肺癌具有活性，并且发现除了T细胞外，NK细胞不仅同样能够表达PD-L1蛋白，而且还具有延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的潜力。

　　晚期非小细胞肺癌患者在采用派姆单抗联合NK细胞治疗后，总缓解率为36.5%;明显高于单纯采用派姆单抗治疗(18.5%)，肿瘤最大横向直径(MTD)显著缩短。平均总生存为15.5个月，无进展生存期为6,5个月，均比单纯采用派姆单抗的患者更长。

　　4、疾病控制率71.4%,MCTL疗法联合PD-1治疗肺癌疗效令人鼓舞

　　接下来，介绍下肿瘤特异性多靶点效应T细胞(MCTL®)技术。这项我国自主研发的细胞疗法是通过靶标检测，确定患者阳性靶标，然后把这些靶标装载在其自身免疫细胞上，经过体外扩增培养，生成大量多靶点效应细胞再回输到患者体内，成为识别突变细胞、肿瘤细胞的“雷达”。此项技术主要是在精准杀伤癌细胞提高患者免疫力的同时，提高患者的生存质量，延长生存周期，以实现带瘤生存!

　　在2021年ASCO大会上，我国医学研究者们公布了一项集群靶标特异性的M-CTL疗法联合特瑞普利单抗注射液治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察研究。

　　 MCTL疗法联合PD-1治疗肺癌的报道

　　由于与多西他赛相比具有良好的耐受性及疗效，抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗已在美国和欧洲被批准作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗。但不幸的是，客观反应率只有20%左右。MCTL细胞可以恢复抗肿瘤免疫力以改善患者的预后。因此此研究旨在观察MCTL疗法联合PD-1抑制剂的联合疗效。

　　此研究纳入2019年6月~2020年10月收治的14例患者，鳞状细胞/非鳞状细胞比率为 50%/50%，5例有胸腔积液，3例有骨转移。在13例可评估的患者中，客观缓解率为38.4%，疾病控制率为71.4%。

　　在数据截止时，未达到中位缓解持续时间，中位无进展生存期为399天。中位总生存期未达到。

　　这项研究证实，MCTL联合特瑞普利单抗的疗效令人鼓舞，且患者耐受性良好，可作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗。

　　若经济条件允许且想咨询MCTL细胞疗法的癌友们可提交病理报告、治疗经历及出院小结等资料至无癌家园医学部，详细评估病情。

　　5、晚期非小细胞肺癌患者采用改良CAR-NK治疗后,肿瘤显著缩小

　　一项于2022年5月3日发表于《Cell Transplantation》上的研究中，报道了采用改良后的CAR-NK疗法治疗晚期非小细胞肺癌患者的病例分析。

　　国内研究者们首先在体外验证了CCCR-NK92细胞对肺癌细胞系的杀伤作用，最后，在人肺癌NOG小鼠皮下异种移植模型中进行了动物实验，用 CCCR-NK92 细胞处理的小鼠的肿瘤体积明显小于对照组，在实验小鼠中未观察到明显的毒副作用。

　　此后，他们设计了一项II期临床试验来评估CCCR-NK92 细胞疗法的疗效和安全性。

　　2017年2月2日，69岁的女性患者被确诊为非小细胞肺癌，影像结果显示颅内转移，而基因检测显示 Exon-19 19-del 突变和 T790 突变，以及肺组织中 PD-L1 表达≥1%。她第一次服用吉非替尼 3 个月。然而，由于疾病进展，她改用奥希替尼 10 个月。之后，她因颅内转移于 2018 年 7 月 13 日接受了头部放疗。3个月后给予靶向治疗药物和局部放疗，然后于2018年9月27日进行评估。她因害怕副作用拒绝化疗。考虑到她的条件合适，她参加了包含用于 NSCLC 的 CCCR-NK92 细胞的临床试验。

　　经3周期的治疗后，CT图像显示细胞疗法在治疗肿瘤方面具有一定的疗效。具体来说，左肺包裹的胸腔内液体从46.22mm减少到 33.59mm(图 2A ~2C)，而前气管-后腔静脉间质区域的淋巴结从11.3mm减少到8.55mm(图2B~2D)。

　　 CAR-NK治疗治疗肺癌的效果