癌症肿瘤免疫治疗的副作用有哪些,免疫治疗副作用大怎么办、怎么解决
本文说的免疫治疗是指免疫检查点抑制剂(ICIs)，也就是大家常用的O药、K药，如纳武尤利单抗、帕博利珠单抗等。
免疫检查点抑制剂在肺癌用的比较多，强大的疗效使这些药在其他癌种陆续被批准使用。在庞大的使用基数的驱使下，免疫相关不良反应(irAE)出现的比例越来越高，副作用的致死人数也越来越多。患者虽然作为免疫治疗的直接受益者，但一不小心也可能变成直接受害者!
长时间的治疗中医生不可能随时在患者身旁，此时患者及家属能否对免疫治疗的不良反应及其严重程度做出迅速准确的判断，并掌握初步的解决办法对患者的生命安全有重要意义。
我们先了解这些问题：
免疫治疗哪些副作用会致命
目前，用于临床的免疫检查点抑制剂主要有三种药物：PD-1、PD-L1、CTLA-4，所以产生的免疫相关副作用也由这些药物引起。从整体来看，免疫治疗相较于化疗的致死风险要低很多，更安全，但免疫检查点抑制剂的副作用类型却比化疗更多一些。
2018年发表在JAMA Oncology期刊上的一篇文章针对致死性免疫相关不良反应的发生情况进行了分析和总结，研究共筛选了31059例免疫相关不良事件报告，其中613例为致死性免疫相关不良反应。不同治疗药物的致死性免疫相关不良反应的发生类型不同，其中接受伊匹木单抗单药治疗的患者中，最常见的致死性免疫相关不良反应为结肠炎/腹泻(70%)。而接受抗PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的患者中最常见的为肺炎(35%)、肝炎(22%)、神经系统毒性(15%)，其他还包括皮肤病等(8%)。另外，免疫联合治疗常见的致死性免疫相关不良反应是结肠炎(37%)和心肌炎(25%)。在所有致死性免疫相关不良反应中，心肌炎的致死率最高(39.7%)。
为什么会出现免疫相关副作用呢
我们的免疫系统发挥作用时受到两种力量的制约，一种负责激活，一种负责抑制，两种力量相当，达到平衡状态时身体才最健康。换句话说，免疫系统不是越强越好，如果免疫抑制力量增强，肿瘤等疾病就会发生，而激活力量增强，免疫系统就会攻击我们正常的人体组织。
免疫检查点抑制剂就是激活了机体的免疫力量，依靠自身去对抗肿瘤细胞，但有时候难免“用力过猛”，身体出现了“自己攻击自己”的现象。再加上部分医师未经全面系统的评估就让患者接受药物治疗导致一些患者的免疫相关副作用更加强烈，程度更高。
哪些因素会影响免疫相关致死性副作用的发生
免疫治疗药物联合使用副作用发生率更高
有研究表明，发生免疫相关副作用后需要住院治疗的发生率为3.5%，接受PD-1治疗的患者为3.3%，接受PD-L1治疗的患者为1.1%，接受CTLA-4治疗的患者为3.3%，而接受双免疫联合治疗的患者住院率为7.3%，但实际远不止这些。而PD-1/PD-L1单抗导致的致死性副作用发生率大约是0.3%～0.4%，CTLA-4抗体导致的致死性副作用发生率大约是1.08%，而双抗联合使用导致的致死性副作用发生率大约是1.23%。
年龄越小,发生致死性副作用的可能性越高
有研究表明，与老年患者相比，<70岁的患者因为副作用住ICU的住院时间和住院率更高，这说明老年患者因为副作用的致死率较低。分析原因可能为老年患者自身免疫衰老，加上考虑到年长的因素，用药会更谨慎，并且更年长患者使用双抗治疗比例不高，所以发生致死性副作用的比例较低。
副作用出现的时间越早越危险,致死性越高
免疫相关副作用可以出现在治疗期间的任何一个时间段，但大多出现在接受治疗后的3个月内，中位时间为40天，也就说出现免疫相关不良反应的时间大多在用药后40天左右。
从接受治疗到出现致死性不良反应的中位时间来看，免疫相关不良反应的发生时间很短。所以患者在刚用药后不久就出现副作用的，应该格外关注自己的各项身体表现。反过来讲，用药后3-4个月内没出现什么副作用，就说明这部分患者相对安全，可以稍微放下心来，但也不排除有特例的出现。
了解了基本情况，我们就可以聊聊如何能早期发现副作用以及应对方法。
免疫相关不良反应的致死性与其严重程度(免疫相关不良反应分级)有关。
免疫相关不良反应的治疗原则：预防、评估、检查、治疗、监测
1、若患者免疫相关不良反应≥2级，应暂停ICIs治疗，当症状或/和实验室检验降至1级及以下可恢复治疗;若症状持续>1周，应开始糖皮质激素(GC)治疗。
2、当患者表现为3-4级，应给与GC治疗，症状逐步恢复至1级及以下后开始减量，治疗时间在4-6周。
3、若GC治疗≥3 天(72 h)患者症状依旧无改善(10%-15%)，就可以考虑更换治疗方案。
4、在ICIs治疗过程中，最好不要接种活疫苗，接种前请咨询医生。
5、永久停用ICIs的情况：(1)对于出现4级免疫相关不良反应患者(2)对于≥2级免疫相关不良反应持续6周以上、GC无法在12周内减量至泼尼松10 mg以下的患者。
免疫治疗副作用大怎么办
以下是各类致死性不良反应的应对措施。
肺毒性—免疫相关性肺炎
免疫治疗相关肺炎发生的中位时间为2.1个月，且致死性肺炎的发生时间较非致死性肺炎要更早(平均24 天)。
1级：患者此时并未有不适感觉，若患者进行常规胸部CT检查时可发现肺部有病变，病变局限于一个叶肺或病变范围<25%。
2级：患者可能有如下感受：呼吸困难、气短、咳嗽、胸痛、发热，此时患者首先要做的就是联系医生，不要以为是普通的症状不予理睬，或者乱用抗生素。医生应该让你到医院就诊，做胸部CT，此时你肺部的病灶病变范围>25%，可能需要暂停ICIs治疗。如果不进行治疗就会发展到3-4级。
3级：到了这里你的呼吸困难会加重，日常活动受到严重限制，比如稍微活动就感到很喘，需要停下来休息。此时病变累及所有肺叶，胸壁CT显示病变范围>50%，此时需要使用糖皮质激素(GC)进行治疗。推荐去ICU病房接受更细致的疗护。
4级：危及生命。需要进入ICU。
注意：
1、患者最好在接受免疫检查点抑制剂治疗前就先做个胸部CT，以作基线参考。另外，在治疗时应做常规检查，即每3-6个月做一次胸部CT。有上列表现时随时去医院检查。
2、10%-15%的患者对激素治疗不敏感，对皮质类固醇治疗2天无好转的患者可能需要加用免疫抑制剂治疗，可选择英夫利西单抗、霉酚酸酯或环磷酰胺，以及静脉注射免疫球蛋白。
3、激素治疗结束时应该在4-8周内缓慢减停，不可以一下子就停止使用。
心脏毒性—免疫相关性心肌炎
已报道的不良反应包括心肌病变(心肌炎为主)、心包疾病、心律失常、急性冠脉综合征和瓣膜病变等。心脏毒性发生率并不高，但心脏不良事件具有高致死性，其中心肌炎的致死率高达39.7%-50%，心包疾病的致死率可达21%。也就是说只要出现了心肌炎，就有一半的可能会死亡。而且病情进展非常迅速，64%的患者仅使用了1-2次免疫检查点抑制剂就发病了，最快只有5天的时间。
免疫相关不良反应分级：
1级：患者没有任何症状，心脏标志物检测值或心电图异常。
2级：轻度症状，心脏标志物检测值和心电图异常。
3级：心脏彩超提示左室射血分数<50%或局部室壁运动异常;心脏MRI诊断或怀疑心肌炎。
4级：危及生命的心脏异常如恶性心律失常、心源性休克。
患者可能感到胸闷、胸痛、乏力、活动时呼吸困难以及下肢水肿等，并在几天或1-2周内迅速加重，严重时会出现心源性休克或心脏骤停。心脏毒性病情发展十分迅速，一旦出现可能的症状，需立即联系医生，询问是否需立即停药，并及时去医院接受相关检查。
治疗前最好进行详细心血管相关检查，以作基线参考。检查内容：心电图、心肌损伤标志物(肌酸激酶和肌钙蛋白)、炎性标志物(红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞等)等。
如果确诊有心肌损害，需要持续心电监护，停用ICIs。如果发生了重症心肌炎，应立即接受甲基泼尼松龙激素治疗，治疗时间3-5天。若激素治疗24小时内没有任何改善时，考虑使用免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、IL-6R抑制剂、英夫利昔单抗(但应注意的是，英夫利昔单抗与心力衰竭有关，对中-重度心力衰竭患者禁用大剂量英夫利昔单抗)等。
胃肠道毒性—免疫相关性结肠炎
胃肠道毒性最常见的是腹泻、结肠炎，结肠炎的致死率并不高，但发病人数较多，基数大，所以致死人数相较于其他副作用高。大多数人的病变位置在乙状结肠和直肠，主要表现为腹泻、腹痛、发热、便血等，严重时可导致脱水、休克，严重危机生命。
ieAE分级：
1级：腹泻不超过4次/天，无全身中毒体征。
2级：腹泻>4次/天，轻度贫血，不严重腹痛，低热 。
3-4级：腹泻≥6次/天，重度肠绞痛、全身中毒症状、体温≥37.5 ℃、体重迅速下降。
当患者出现症状时，患者自己及/或家属要记录每天的排便次数、粪便的量、颜色、性状，观察患者的体温变化、体重变化以及皮肤弹性。治疗前应首先需要排除感染等其他因素，有典型的表现的3-4级腹泻，可先使用激素治疗，2天后治疗没有改善后，可加用英夫利昔单抗;如果仍无效，可考虑整合素拮抗剂维多珠单抗治疗，少有建议霉酚酸酯。对于难治性的腹泻，需要进行肠镜检查。
神经毒性—重症肌无力
免疫相关神经系统的发生率大约为3.8%-12%，其中CTLA-4联合PD-1治疗的发生率最高。与心脏毒性类似，严重神经系统的发生率并不高(1%以下)，但其致死率可达15%。常见疾病为：格兰巴雷综合症(GBS)、重症肌无力、无菌性脑炎。
重症肌无力的肌肉毒性首先表现为上睑下垂，患者睁不开眼了，复视，看东西重影，喝水呛咳，继而发展为浑身无力，自理能力降低，难以行走，呼吸肌无力，呼吸困难、难以自主呼吸，吞咽困难等。多数患者在治疗开始后7-11周开始出现症状。出现症状后要及时去医院接受相关治疗，但遗憾的是约1/3的患者在接受积极的类固醇、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换等积极治疗后仍然避免不了死亡。
内分泌系统毒性—甲状腺功能减退
患者变现为畏寒、乏力、嗜睡、食欲减退、体重增加、便秘、面部浮肿等，甲状腺功能检查异常。严重时，患者全身浮肿，可能会出现心衰引起猝死。甲状腺功能常用指标为：TSH(促甲状腺激素)。当TSH升高时，甲状腺功能减退，当TSH降低时，甲状腺功能亢进。
免疫相关不良反应分级：
1级：TSH<10 mIU/L，无症状;只需临床或诊断性观察;暂无需治疗。
2级：持续性TSH>10 mIU/L，有症状;影响使用工具性日常生活活动，可以开始甲状腺激素替代治疗(左旋甲状腺素)。
3级：症状严重;个人自理能力受限;需要住院治疗。
4级：危及生命;需要紧急干预处理
在开始ICIs治疗前，需要完善甲功、血糖(空腹葡萄糖、糖化血红蛋白)、肾上腺功能等检查。在接受治疗的前六个月也应该对TSH进行规律的检测，每3-4周检测一次，这样可以降低患者的甲状腺不良反应的风险。另外，接受肿瘤其他治疗时也会发生类似的副作用，患者可能误以为肿瘤本身所致，因此需要提高警惕，定期检查，注意甄别。出现甲减时不需要停止ICIs治疗，也不用糖皮质激素治疗。
小贴士
1、长期使用GC的患者有发生骨质疏松症的风险，可以口服补充维生素D和钙剂进行预防，并监测骨代谢指标，必要时考虑加用抗骨质疏松药物治疗;
2、GC使用期间，应避免人多密集场所或避免接触感染源;加强个人防护(戴口罩、勤洗手等);注意饮食卫生及食量控制，避免大幅度体重增加;注意监测血糖、血压等。
用药前需要对身体各项功能以及相关血液指标进行详细检查，如胸部CT、心电图、心脏功能、肝肾功能、甲状腺功能、血液常规、血生化、尿便常规等，开始用药后要时刻注意自己的身体各项变化，体重、血压、血糖等身体基础情况要按时监测，并注意定期检查。当出现身体症状时，要及时与您的医生联系，积极治疗，低级别的不良反应也许不能立马致命，但仍需重视起来，不能任其发展为高程度的严重不良反应。尤其是有的不良反应如心脏毒性发展迅速，需要我们格外注意。
生活中，除了遵医嘱进行治疗外，在饮食方面要高蛋白、高维生素、低盐低脂清淡易消化，不吃辛辣刺激的食物，注意饮食卫生，注意天气变化，及时增减衣物，预防感染。
免疫治疗的确有强大的治疗效果，但它不是“神药”，也会有副作用，甚至一些副作用是致命的。但并不是无法避免，只要定期检测，留意身体的变化并及时给予干预，将不良反应控制在低级别，就不用害怕了。
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