2023年备受瞩目的三大T细胞疗法CAR-T、TILs、TCR-T你都了解吗
恶性肿瘤发病率逐年升高，已成为人类面临的共性问题。手术、传统化疗、放射治疗等传统治疗方法在癌症治疗中一直起着主导作用，然而这些疗法的效果较为局限，尤其是晚期患者很难从这些治疗中长期获益，也无法从根本上解决或改变其生存质量。因此，研究人员越来越多地将目光投注在免疫治疗领域。
不同于传统的癌症治疗方式，细胞免疫治疗侧重的是提高人体的应对能力，通过增加免疫细胞的数量、质量和装备，来精准识别、绞杀敌人，避免无差别攻击。此外，免疫治疗由于精准程度高，对正常细胞的损伤小，已经成为继手术、放化疗及靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段。
从近些年国内外在科研和临床上的迅猛发展来看，细胞免疫疗法在精准性、有效性和安全性等方面更让人寄予厚望。尤其是到了2023年，细胞免疫疗法继续延续2021、2022年的强劲势头，发展更为迅猛，而且有多种疗法在国内均在进行临床招募，覆盖多样癌种的患者，让越来越多的中国癌症患者得到临床获益!
那么，今天无癌家园小编就给各位癌友们详细介绍下2023年国内外最受瞩目的三大细胞免疫疗法。
热门细胞疗法——CAR-T疗法
作为免疫治疗的明星疗法，CAR-T在血液恶性肿瘤(如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)中有极佳的效果，尤其是在2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，CAR-T疗法顿时名声大噪，成为最热门的细胞疗法之一。
作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。
国内知名血液科主任介绍道：CAR-T能够非常特意地去识别淋巴瘤，肿瘤细胞上带有的抗原，接上之后就直接发动攻击，不需要第二信号再刺激，而产生一种抗肿瘤作用，直接把它杀灭，所以它的特点一个是精准，第二个是强大。适用的范围现在还是一般的免疫化学治疗无效的复发或者是难治的弥漫大B淋巴瘤。
据《科创板日报》的记者报道，迄今国内获批的两款CAR-T疗法已累计完成超过400例患者的回输，并且从已有的临床数据看，均展现出较好的安全性与疗效。与此同时，随着市场认知地逐步深入，临床诊治水平随之得以提高，加上后续有更多企业加入，预期整个行业也将加速发展。
非霍奇金淋巴瘤
2022年8月31日，国际顶级期刊《Nature》发表了一项来自我国团队的重磅科研成果。
研究者们纳入8例此前未经CAR-T治疗的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤作为研究对象。在经过CAR-T治疗后，在12个月的中位观察期内，8名患者有7名(87.5%)实现了完全缓解(CR)，1例为部分缓解，最后一次随访时有5例患者仍有持久的反应，生存期已超1年。
多发性骨髓瘤
GC012F也是一款炙手可热的CAR-T治疗产品，其通过同时靶向CD19和BCMA靶点，能带来快速、深入且持久的治疗效果，帮助多发性骨髓瘤(MM)及B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)患者提高治疗响应率、并有望降低复发率。美国FDA已授予GC012F孤儿药资格认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)。
我国亘喜生物宣布也在2022年ASCO大会上公布了CD19/BCMA双靶点FasTCAR-T GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(r/r MM)的首次人体试验的最新研究结果。
28例既往接受过深度治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，分别接受GC012F三种剂量水平的单次输注治疗，其客观缓解率分别为100%(2/2)，80%(8/10)以及93.8%(15/16)。
在所有可进行微小残留病灶(MRD)疗效评估的患者中，100%(27/27)的患者达到了MRD阴性;75%(21/28)的患者达到了MRD阴性严格意义上的完全缓解。
B细胞淋巴细胞白血病
2020年3月24日，一项新的研究表明，当癌细胞通过各种方式产生抗原丢失等逃避机制时，“三管齐下”的CAR-T细胞或能更好地克服抗原逃逸复发。
为了解决抗原在急性淋巴细胞白血病(ALL)中的逃逸问题，洛杉矶儿童医院的研究人员设计了一种能同时靶向白血病细胞上的CD19/CD20/CD22三种蛋白的CAR。
这项研究发现，与CD19CAR-T细胞相比，CD19/20/22CAR-T细胞花费更长的时间寻找并杀死第一个靶细胞。但此后识别和杀死第二、三个靶细胞的时间显著缩短，因为CD19/20/22CAR-T细胞能够更有效地引发癌细胞的凋亡。
与CD19CAR-T细胞相比，研究人员还观察到单个CD19/20/22CAR-T细胞连续杀死靶细胞的频率更高，杀死的靶细胞总数更高，并且无效杀伤率也明显更低。
目前，国内正在招募一款针对B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验，这是一款靶向CD19/CD20/CD22的三靶点CAR-T细胞产品，若想参加可提交病理报告、治疗经历及出院小结等资料至无癌家园医学部。
此外，目前还急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、间皮瘤、卵巢癌、肺癌、结直肠癌等癌种!
CAR-T疗法用于实体瘤的关键点就是实体瘤靶点的选择，目前目前临床在研的CAR-T项目涉及的靶点分布情况，以2022年最新的全球癌症数据为例，主要集中在GPC3、Claudin18.2、MSLN、HER2、EGFR等热门靶点上。
在国际知名刊物《柳叶刀-血液病学》上近期刊登了一篇关于CAR-T细胞疗法的开发和临床应用的十年历程。其中阐述道，截至2021年11月15日，中国已有714项CAR-T细胞疗法的临床研究注册，其中ClinicalTrials.gov 510项、中国临床试验登记研究204项。
中国CAR-T细胞疗法的IND数量不断增加，已有32家公司的73个CAR-T细胞产品提交IND申请，36个获得默示许可进入临床试验，其中急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是最常见适应症之一。
其中，国内研发的传奇生物的西达基奥仑赛、斯丹赛生物的GCC19CART、科济药业的Claudin18.2 CAR-T都达到全球领先水平。此外，还有多公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。
"古老"的细胞疗法——TILs疗法
TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，发明了此种癌症治疗方法。
TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。
与其他免疫疗法(例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体)相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势;是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。
放眼整个行业，Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel)滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤，据Iovance公司最新消息透露，TIL疗法lifileucel的生物制品许可申请(BLA)完成时间预计将延长至2023年第一季度。如果顺利获批，lifileucel将成为首款TILs疗法。
01、国内首款TIL细胞药物GT101获得中国药监局批准
2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液(受理号：CXSL2200061)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物(TIL)，具有里程碑式的意义!
据悉，GT101注射液在前期研究者发起的临床试验(IIT)中，展现了良好的药物安全性和明显的肿瘤杀伤及临床有效性，有望成为中国黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌等实体瘤患者新选择。
如何寻求国内TILs疗法
GT101是一款TILs疗法，拟用于治疗转移或复发性的实体瘤患者。目前正急招18~70岁的实体瘤患者，要求有至少两个未接受局部治疗的可测量病灶，排除骨转、脑转患者。
有意向的患者可向无癌家园医学部提交病理报告、治疗经历等资料进行初步评估。
主攻实体瘤的细胞疗法——TCR-T疗法
CAR-T细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。
TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法!
1、国内多款TCR-T细胞疗法获批临床,成为治疗肝癌新势力
肝癌TCR-T产品获批临床情况
2022年5月9日，星汉德生物的SCG101自体T细胞注射液获得新加坡药监局(HSA)的临床试验批准。而在3月10日，中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)公示显示，SCG101自体T细胞注射液成功获得临床试验默示许可，用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌(HCC)。
▲ 图片来源：CDE官网
2022年4月20日，香雪生命科学的创新产品TAEST1901注射液，已获得中国国家药监局(NMPA)临床试验许可，拟用于治疗组织基因型为HLA-A*02:01、肿瘤抗原AFP表达为阳性的晚期肝癌或其它晚期肿瘤。
▲ 图片来源：CDE官网
2、疾病控制率66%!晚期肝癌迎来新曙光
2022年6月23日，在伦敦举行的国际肝病大会 (ILC) 2022 年会上，星汉德生物公司首次公布了其靶向乙肝病毒表面抗原(HBsAg)的TCR-T疗法SCG101的临床试验中期数据，此次试验主要是治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者。
其数据显示，在3例 HLA-A*02:01阳性的晚期乙肝病毒相关性肝细胞癌患者中，三分之二的观察到病灶缩小的患者的肿瘤生长得到控制。值得一提的是，这些患者曾接受过至少两种癌症治疗。研究表明，SCG101具有显著的抗病毒和抗肿瘤活性，疾病控制率可达66%!
此次研究观察到，在SCG101治疗后的28天内，两例受试者的血清HBsAg降低>1.7 log10 IU/mL，从基线的1004.3 IU/mL和521.6 IU/mL迅速显著下降至23.8 IU/mL和9.1 IU/mL，治疗后60天进一步下降至14.0 IU/mL和0.3 IU/mL。而且SCG101的安全性较好，未观察到治疗相关不良反应。
SCG科学创始人Ulrike Protzer教授表示，这是首个靶向HBsAg细胞治疗获得临床概念验证，是TCR-T细胞治疗在病毒相关实体瘤领域的一个重要里程碑。
SCG101的临床试验结果首次表明了，靶向HBsAg的TCR-T疗法可以为乙肝病毒相关的肝癌患者带来双重获益，还可以考虑将乙型肝炎作为肝癌患者诊断和治疗计划的一个因素。SCG101的首战告捷对于广大肝癌患者来说无疑是一件值得期待的事情，有望解决目前的治疗窘境。
3、药明巨诺启动T细胞疗法首次人体临床研究,剑指晚期肝癌
2022年7月4日，曾研发出中国第2款CAR-T产品瑞基奥伦赛的药明巨诺宣布，已经启动其研发的创新型细胞免疫治疗药物JWATM204的I期临床研究。JWATM204是一款靶向GPC3的T细胞免疫疗法，针对的是晚期肝细胞癌。此次临床研究也是该治疗方案的首次人体临床研究，这意味着药明巨诺在T细胞疗法治疗实体瘤的领域迈出了重要的一步。
如何寻求TCR-T疗法及其他疗法
目前正有几款研发的TCR-T疗法在招募乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者、一款针对HPV16阳性的TCR-T疗法，主要癌种：晚期宫颈癌、肛门癌、头颈部肿瘤(口腔癌、喉癌等)，想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部初步评估病情。
此外，若想咨询其他细胞疗法(CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等疗法)的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。
小编有话说
近年来由于医疗水平的发展，新型的癌症治疗手段及抗癌新药相继出现，其中细胞免疫治疗的研发如火如荼地开展，给肿瘤患者带来了新的希望。
根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。
实际上，肿瘤治疗其实是一项复杂的“工程”，单纯凭借某一种治疗手段很难取得良好的效果，肿瘤治疗需要综合各种治疗手段相互配合才有可能在抗癌的斗争中取得最后的胜利。
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