"一针见效"的CAR-T细胞疗法,如何让中国癌症患者获益
近年来，CAR-T细胞疗法在全球取得了巨大的成功，它为多种前线治疗失败的恶性血液肿瘤疾病的患者，如多发性骨髓瘤、急性B淋巴细胞白血病和淋巴瘤等疾病提供了再次缓解，甚至治愈的希望。
时隔多年，想必大家仍旧记得这个案例。2012年，身患白血病的儿童Emily Whitehead在经历了各种疗法均无效的困境下，加入了宾夕法尼亚大学开展的CAR-T细胞免疫疗法临床试验，经数月治疗后的检查显示，她体内的癌症已被彻底清除。如今，Emily Whitehead体内癌细胞已经完全消失了11年，她的成功治愈，给无数垂死挣扎于癌症边缘的人们以新的希望。同时，也推动了临床与工业界对CAR-T细胞疗法的深入探索，以突破性创新疗法为现有肿瘤治疗方案提供全新思路。
图源：emilywhiteheadfoundation
免疫疗法如今成为继手术、放化疗和靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段，具有疗效持久、深度缓解等独特优势。其中， CAR-T治疗是免疫治疗领域疗效最令人惊艳的疗法，骨髓瘤领域已上市3款CAR-T细胞治疗产品的有效率高达73%-98%，无疑是免疫疗法中最炙手可热的领域。
全球上市的CAR-T细胞疗法
目前为止，全球共有9款CAR-T细胞治疗产品获批上市。其中，美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市的有6款，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市3款，适应症涵盖血液肿瘤高发的3个大疾病类型(淋巴瘤、骨髓瘤、白血病)。从定价来看，FDA批准的淋巴瘤CAR-T细胞疗法产品有4款，价格在37.3万美元到47.5万美元之间;2款多发性骨髓瘤CAR-T细胞疗法产品，价格分别为41.95万美元、46.5万美元;相比较来看，BCMA靶点CAR-T产品价格要高于CD19靶点CAR-T产品。NMPA批准2款用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法产品，价格分别为120万、129万。
CAR-T细胞疗法所展现的优异疗效，为徘徊在生死边缘的癌症患者带来重生的希望，但其高昂的治疗费用，仍令很多患者难以企及。“天价抗癌药为何这么贵?”、“120万一针治疗癌症值不值?”、“细胞治疗如何实现患者可及?”也成为大众讨论的热点话题。
自体CAR-T疗法定价的决定因素——定制化生产
自体嵌合抗原受体T细胞(自体CAR-T)疗法是通过基因编辑等基因工程技术，对患者自体的T细胞进行体外修饰，使在其表面合成一些额外的抗原受体，以增强对肿瘤细胞的识别力和杀伤力，改造后的T细胞进行体外扩增后，注射到患者体内治疗淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病等恶性肿瘤。简言之，就是先从患者身上提取出T细胞，在体外激活并装上CAR结构，把普通T细胞变身CAR-T细胞，再将改造后的T细胞回输到患者体内，发挥精准识别并杀死癌细胞的作用。
CAR-T细胞产品与传统肿瘤药物有着很大区别。
首先,CAR-T是"活"的药物
药物是体外修饰过的活的细胞，回输到病人体内后在杀伤肿瘤的同时自身还会扩增，从而可以更强劲和长效地清除肿瘤细胞。CAR-T细胞疗法从临床研究走向商业化，不仅要向监管机构证明其安全性和有效性，作为“活“的药物，对制造工艺的要求、供应链管理的复杂性等都远远超出传统药物，原材料采购成本也非常高昂。
图源：平安证券报告 药明巨诺-B(2126.HK)细胞治疗商业化领军者自研+引进完善管线布局
其次,CAR-T疗法属于完全个体化定制
目前获批的CAR-T产品都是自体CAR-T细胞，属于完全个性化的定制疗法(每个患者都是单个生产批次，无法进行批量生产)，传统药品生产所能达到的规模效应目前在自体CAR-T生产中难以实现。
第三,生产成本昂贵
CAR-T细胞疗法的生产成本主要由设备、原材料、人工三方面构成。其中，CAR-T细胞制备涉及T细胞分离、激活等步骤，需用到血细胞分离淘洗机等多种设备、试剂及耗材，关键设备及试剂供应商多来自跨国公司，如General Electric Company,、Clinic MACS Prodigy、Lonza Co-coon、Thermo Fisher Scientific等。其次，生产环节中质粒、病毒和细胞三部分原材料的供应，直接影响生产成本与质量安全。例如，用于将CAR转导进T细胞的慢病毒(LV)载体是CAR-T细胞生产过程中的关键原材料，但慢病毒(LV)因成本高、收率低、活性容易丧失等因素，致使CAR-T制备过程及质量控制需注入大量资金及人力投入。目前，全球仅有Oxford、BioMedica等几家企业具有病毒载体制备的核心技术和稳定的规模化生产工艺，原材料出厂价非常昂贵。国内上市的CAR-T产品，原材料也要靠进口，生产成本高，且产能严重受限。除此之外，CAR-T细胞治疗产品还有一套严格的质控体系，产品安全性、纯度、效力以及均一性的保障会贯穿整个生产阶段，这也大大增加了产品成本。
第四,CAR-T细胞制备对工艺要求极高
CAR-T细胞制备对工艺要求极高，每一步骤都是“精细活”，耗时耗力，难以扩大，实验室工作人员也须经长时间的培训才能上岗，总体人员运行成本远超传统药物的生产。定制化自体CAR-T产品需要专人进行制备，每个患者在单采血后要等待制备周期结束才可以进行回输，制备周期包括生产制备、质量控制和放行质检等，每例制备需要4~5人参与，通常需要2~4周方可完成整个制备。所以，CAR-T产品的生产不存在“进口药”和“国产药”之分，无论是外资公司还是本土生产商，每一例患者的细胞产品制备都要在国内工厂完成。
第五,供应链体系最为复杂
在整个制药行业中CAR-T细胞治疗产业的供应链体系最为复杂，对生产的稳定性和快速交付的要求更高。CAR-T细胞治疗企业会自建物流监管信息化系统，并通过该系统全程监控CAR-T细胞治疗产品的物流过程。为了确保产品的安全和质量，企业采用专人运输来往于物流过程中，平均每例运输成本需花费上万元。具体而言，企业需要在全国各地医院将每个病人的单采血用冷链运输至CAR-T制备工厂，这一过程必须48小时之内完成，以确保样本的质量和安全。制备好的CAR-T细胞产品则需要以液氮运输至医院。为确保物流过程的安全和可控，物流系统必须具备即时温度查看和地理位置监控等功能，以便随时监测产品的运输状态和位置。
第六,研发成本高昂
除此之外，研发成本也是CAR-T治疗产品价格高昂的关键因素。一般创新药研发周期长达10年，从早期研发、临床试验和工艺优化，到最终提供给患者使用，整个费用高达数亿美元。
总结来说，CAR-T细胞疗法的定制化生产、昂贵的上游原材料和生产设备、复杂的供应链体系，以及高昂的研发费用等综合因素，成为CAR-T细胞治疗产品价格居高不下的核心原因。
未来，降本增效将成为整个CAR-T细胞治疗行业的关键词。在行业标准方面，有望出台针对CAR-T细胞治疗产品在生产工艺、质量控制、安全性评估等方面的行业标准，保证CAR-T细胞治疗药物的生产效率、质量稳定性及安全性。同时，行业标准的制定还可以促进细胞治疗产业上下游企业间的合作与交流，推动产业上下游协同发展，共享信息和资源，优化供应链管理，降低运输成本。伴随着国家政策的扶持，行业标准的持续完善，研发能力的持续提高，CAR-T行业有望实现原材料、设备及耗材的国产替代，生产工艺的迭代更新，从而突破产能瓶颈，实现成本控制，CAR-T产品在临床的可及性将进一步提高。
多层级支付体系推进CAR-T细胞治疗产品的可及性
在我国的医疗体系中，国家医保作为最大的买方，对于创新药的支付提升起到了重要的作用。制药公司在研发新药时需要投入巨大的资金和资源，希望通过药品销售来回收研发成本并支撑企业的可持续发展。患者则期望能够及时获得创新药物的治疗，以挽救生命和提高生活质量。国家医保在维持资金正常运转的同时需兼顾公平性，确保医保支付的可持续性。
近年来，国家医保体系的覆盖范围和保障水平不断提升，纳入了越来越多的高值肿瘤药和罕见病药等新产品。这对患者来说是一个重要的利好消息。由于高值肿瘤药和罕见病药通常价格昂贵，对患者产生很重的经济负担。然而，通过纳入国家医保，患者可以获得更高的报销比例，减轻了经济压力，提高了患者的治疗可及性。目前，CAR-T细胞治疗产品虽尚未纳入国家医保。但是，随着医保体系的持续创新，通过谈判和价格优惠等方式，未来有望将CAR-T细胞疗法纳入医保支付体系。令人欣喜的是，近年来惠民保、商业保险等的出现为CAR-T细胞治疗药物的支付问题提供了新思路，CAR-T细胞疗法的可及性有望逐步改善。据了解，目前近40省市惠民保、50余项商业险均将CAR-T细胞治疗纳入保障，备案的治疗中心已达81家。
图源：医保及各商保官网
从2020年底全国开始出现了各类“惠民保”产品，后来银保监会将其命名为城市定制型商业健康保险。2021年在各方面力量的作用下，惠民保很快将CAR-T细胞治疗药品纳入报销体系。2022年，CAR-T产品正式纳入2022版上海“沪惠保”，当年保费定价129元/年，总保额为310万，投保阶段为2022年5月25日至7月31日【1】。
今年3月《中国银行保险报》报道称，“沪惠保2022版”生效后一个月内，完成两例CAR-T特药理赔，累计赔付100万元。宸汐健康数据显示，目前其理赔团队协助保险公司已服务20余件2022版“沪惠保”的CAR-T理赔案件【2】。
惠民保这种介于商业健康险和基本医疗保险、大病保险之间的创新支付补充手段，在一定程度上提高了CAR-T细胞治疗药品支付可及性。
除了惠民保，一些商业保险也将CAR-T细胞治疗产品纳入自己的保障项目中，2021年7月，平安健康险i药保(升级版)在基础药品清单原18种药品目录基础上，免费增加了CAR-T细胞治疗【3】。
肿瘤疾病不仅是医疗问题，更是社会问题。被商业保险以及地方惠民保纳入保障中，对我国肿瘤患者来说无疑是一个非常欣喜的消息。随着国家医保政策的不断完善以及诸多创新的商业保险支付体系的出现，以及国家医保、惠民保、商业保险、社会资本等手段的有机结合，加上企业的降本增效措施，相信CAR-T细胞疗法将不再是一个天价药物,未来会有更多患者得益于此疗法。
参考资料：
1.中国新闻网:2022版上海“沪惠保”纳入创新药CAR-T细胞治疗产品，造福更多肿瘤患者
2.中国银行保险报：商保支付提升CAR-T治疗可及性
3.平安保险：已免费将CAR-T免疫细胞治疗纳入健康险i药保
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