过继细胞免疫治疗,肿瘤治疗的新希望
一、概述
在过去的几十年里，肿瘤治疗一直以手术、化疗和放疗为主，然而，这些方法往往不能彻底消除肿瘤细胞，且可能导致患者生活质量下降，为了克服这些局限，过继细胞免疫治疗作为一种革命性的治疗方法，逐渐成为肿瘤治疗的研究热点，这种方法通过调动患者自身的免疫系统来对抗肿瘤，具有疗效好、毒副作用低、靶向性强等优点。
二、过继性细胞免疫治疗的类型
过继性细胞免疫治疗包括多种类型，如自体淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、自然杀伤细胞(NK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、树突状细胞(DC)、T细胞受体修饰的T细胞(TCR-T)、嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)和嵌合抗原受体修饰的NK细胞(CAR-NK)，这些治疗方法各有特点，针对不同类型的肿瘤和患者，选择合适的方法进行治疗至关重要。
三、自体淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)
LAK疗法是过继性细胞免疫治疗的开创者，它通过从患者外周血中分离出淋巴细胞，在体外利用IL-2刺激，使淋巴细胞活化并生成免疫效应细胞，从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用，LAK疗法可以准确识别肿瘤细胞表面抗原，并通过分泌细胞因子或直接接触将肿瘤细胞杀死，尽管LAK疗法在某些肿瘤的治疗中取得了一定的效果，但其生产过程复杂，可能导致患者出现贫血、感染等不良反应，限制了其临床推广应用。
四、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)
CIK疗法是一种非MHC限制性的免疫活性细胞治疗方法，CIK细胞通过释放颗粒酶/穿孔素等毒性颗粒、分泌大量细胞因子以及与肿瘤细胞膜表达的Fas(Ⅰ型跨膜糖蛋白)结合，发挥抗肿瘤作用;CIK疗法可单独或联合传统手术、放化疗进行治疗;在肿瘤早期及术后患者中，CIK疗法效果尤为显著;CIK疗法目前对肺癌、卵巢癌、胃癌和黑色素瘤的治疗在动物实验及前期临床试验中也取得了预期效果。
五、自然杀伤细胞(NK)
NK细胞是机体抗感染、抗肿瘤的第一道天然防线，它无需肿瘤特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞。NK细胞主要通过分泌穿孔素和颗粒酶、表达死亡受体介导靶细胞凋亡;NK细胞表达的CD16可与抗体的Fc端结合，实现对靶细胞的杀伤;然而，如何在体外获得大量高纯度的具有杀伤活性的NK细胞，是目前急需解决的问题。
六、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)
TIL疗法是利用肿瘤抗原诱导的异质性淋巴细胞群进行治疗，CD8+T细胞是发挥溶瘤效应的主要细胞，可释放各种酶类及穿孔素溶解靶细胞，还能通过Fas/FasL途径诱导肿瘤细胞凋亡，给患者回输TIL前，需要放疗或化疗清除宿主淋巴细胞，使外源性的TIL代替宿主淋巴细胞增殖并恢复平衡状态，TIL疗法在黑色素瘤、宫颈癌、卵巢癌、肾癌、胃肠道及头颈部肿瘤的临床应用中取得了一定突破。
七、树突状细胞(DC)
DC是功能最强的抗原提呈细胞，能通过内源性途径将抗原肽与MHC-Ⅰ类分子结合，提呈给CD8+CTL，激活特异性抗肿瘤免疫应答，分离患者的DC并诱导分化成熟，将提取的肿瘤抗原负载于该DC上，可成功制备DC疫苗;然后回输给患者，能增强机体特异性抗肿瘤的主动免疫功能，DC疗法目前受到广泛关注，并在前列腺癌的治疗中取得了显著效果。
七、T细胞受体修饰的T细胞(TCR-T)
TCR-T疗法是通过提取肿瘤抗原诱导的效应T细胞中编码TCR的α和β链基因，利用基因工程技术导入成熟T细胞，回输到缺乏肿瘤抗原特异性反应T细胞的患者，使受者T细胞表达抗原特异性TCR，发挥效应T细胞功能。TCR-T疗法具有高度特异性和强效抗肿瘤作用，但目前仍受制于转基因TCR链可能与患者的内生TCR-α/β链发生错配的问题以及MHC限制性影响。此外，TCR结合的抗原多为蛋白肽段，不能识别糖类与糖脂类抗原，使得抗原范围局限，这也限制了TCR-T疗法的广泛应用。
八、嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)
CAR-T疗法是利用基因工程技术将肿瘤识别与活化信号分子(胞外抗原识别域识别肿瘤抗原与胞内信号域刺激T细胞活化增殖)直接表达于T细胞表面，赋予CAR-T以抗原依赖、HLA非依赖形式识别肿瘤抗原，其活化效率远远高于经由DC递呈途径。
CAR-T疗法因其安全性高、靶向性强、临床效果好等优势，在全世界迅速推广进入临床研究，目前，CAR-T疗法成功的应用于淋巴瘤、急性/慢性淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤等肿瘤临床研究，但对于实体瘤治疗效果欠佳，。2017年，FDA全票通过批准美国诺华公司的CAR-T疗法，这标志着全世界首个CAR-T疗法批准上市。
九、嵌合抗原受体修饰的NK细胞(CAR-NK)
研究者将CAR技术应用于固有免疫细胞NK细胞，构建CAR-NK细胞，与T细胞相比，NK细胞对抗原识别不需MHC分子参与即可诱发细胞免疫应答，且NK细胞移植不会造成移植物抗宿主反应。CAR-NK技术在急性淋巴细胞白血病、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤以及乳腺癌方面均获得良好临床效果。
总结
随着肿瘤免疫学、肿瘤分子生物学及基因工程技术的不断发展和进步，人们对肿瘤认识和理解的不断加深，以及过继性细胞免疫治疗临床实践的不断开展，过继细胞免疫治疗在肿瘤治疗中的地位日益突出，尽管过继细胞免疫治疗仍面临一些挑战，如细胞培养技术、抗原特异性、免疫抑制微环境等问题，但随着科学研究的深入，相信这些问题将逐步得到解决。通过优化细胞的培养、增强免疫细胞功能、改善免疫抑制微环境、优化免疫细胞组成成分以及联合治疗方法，过继细胞免疫治疗的疗效必将不断提高，为控制甚至治愈肿瘤带来新希望。
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