治疗实体瘤的TILs疗法上市在即,重燃黑色素瘤、肺癌、卵巢癌患者第二次生命
肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)疗法是从个体患者肿瘤样本中采集浸润的淋巴细胞，之后在体外培养和扩增，最后回输到患者体内，利用患者自身的免疫系统，来治疗肿瘤的一种过继性免疫细胞疗法。
TILs相当于适应性免疫系统的前线士兵，可被招募到肿瘤部位来对抗肿瘤，早在1982年，美国国立卫生研究院(NIH)的Steven博士及其团队就已分离出TIL;1988年，TIL疗法尝试用于临床，并在转移性黑色素瘤的治疗中取得了60%的客观缓解率(ORR)。
与其他免疫疗法相比，TILs具有优越的肿瘤部位浸润能力、低脱靶毒性，在实体瘤治疗方面具有独特的优势。研究表明，恶性肿瘤组织中的TILs细胞具有特异性的肿瘤细胞靶向能力，经体外激活扩增后可以特异性杀伤肿瘤细胞，其杀伤能力为LAK细胞(淋巴因子激活的杀伤细胞)的50~100倍，为转移性黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌等多种实体瘤患者带来了希望的曙光!
TILs还可作为二线治疗，与多种抗肿瘤方案联合应用，以增加抗癌效果。比如TILs与树突状细胞(DC)疫苗联合使用，ORR可达到50.0%;而TILs与纳武利尤单抗(Nivolumab)联合治疗后，可将患者的ORR由6.67%提升至33.3%。
TILs疗法——黑色素瘤的希望之光
黑色素细胞是存在于皮肤基底表皮、软脑膜等处的色素生成细胞，此类细胞一旦发生恶性增殖，则可形成黑色素瘤。其中，侵袭性黑色素瘤发病率虽然仅占皮肤癌的1%，但却占皮肤癌死亡人数的80%以上。
TILs疗法能识别多种靶向肿瘤相关抗原或未知抗原，克服实体瘤的异质性和免疫逃逸属性，是治疗黑色素瘤等高突变率实体瘤的有效策略，尤其适合于难治性转移性黑色素瘤。
TILs疗法对黑色素瘤的治疗可以追溯到1988年，20例转移性黑色素瘤患者在接受TILs治疗后，40%~60%的患者肿瘤消退，并持续2~13个月。
现阶段的研究显示，TILs疗法在治疗转移性黑色素瘤方面，客观缓解率(ORR)可达到36.0%~70.0%，多例患者甚至达到完全缓解。此外，TILs疗法在抗PD-1耐药的黑色素瘤患者中，也有较好的效果，30%~40%的肿瘤可达到消退。
TILs疗法在其他实体瘤治疗中大放异彩
实体瘤具有高度异质性，而且很难找到所有肿瘤细胞的理想靶点，这也为治疗增加了难度。而TILs是具有多种受体的多克隆细胞，能检测多种靶向肿瘤相关抗原(TAA)，且能克服免疫逃逸属性，从而在实体瘤的治疗方面具有独特的优势。
在2011~2020年间，针对TILs治疗开展的临床试验已达70余项，除了临床研究较多的黑色素瘤外，还涵盖宫颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤，这些试验中有51%(40/79)在美国，15%(12/79)在中国。
TILs疗法治疗肺癌
肺癌是全球癌症死亡的第一大原因，主要分为两种类型，即小细胞肺癌、非小细胞肺癌(约占肺癌病例的90%)。
选取13例PD-1耐药的转移性肺癌患者，TILs的I期临床结果显示，3例患者确认有反应;11例患者肿瘤负荷减少;其中2例患者在治疗1.5年后，取得了持续的完全缓解。
TILs疗法治疗头颈部鳞状细胞癌
头颈鳞状细胞癌(HNSCC)是由口腔、咽喉部黏膜上皮发展而来的一组异质性癌症，可根据致病因素不同，分为人乳头瘤病毒(HPV)阳性、HPV阴性癌症等类型。
美国国家癌症研究所开展的一项“TILs治疗转移性HPV相关癌症”的研究表明，患者在接受TILs治疗后，在宫颈癌和非宫颈HPV相关癌症组中观察到的客观缓解率(ORR)分别为28%、18%;其中一名患有肺转移的头颈鳞状细胞癌患者实现了持续5个月的缓解。
TILs疗法治疗肝癌
肝细胞癌(HCC)是常见的肝癌类型，TILs在肝细胞癌的预后和免疫治疗中发挥着重要作用。
选取15例肝细胞癌患者，在肿瘤切除后，接受了自体TILs治疗，I期临床试验显示，中位随访14个月后，15例患者(100%)存活，12例患者(80%)未表现出疾病证据。
TILs疗法治疗卵巢癌
卵巢癌是女性较为常见的癌症之一，尤其是上皮性卵巢癌(EOC)更为多见，约占卵巢癌的90%。
一项临床研究中，对17例晚期或复发性上皮性卵巢癌患者进行TILs治疗，并分为联合或不联合化疗两组。结果显示，在7例仅接受TILs治疗患者中，客观缓解率为75%，其中1例患者获得完全缓解;在10例TILs联合化疗治疗的患者中，客观缓解率为90%，其中7例患者获得完全缓解。
目前无癌家园有两款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、食道癌、宫颈癌、胆管癌)等癌种。
有意向的患者，可致电无癌家园医学部，提交完整的病理报告、治疗经历、出院小结等，以进行病情的详细评估。
TILs疗法的治疗流程
TILs疗法是利用自体肿瘤浸润淋巴细胞，在体外进行培养、扩增等一系列操作后，再将制备好的细胞制剂，回输到患者体内，以诱使肿瘤细胞裂解，从而达到抗癌目的。其中，TILs的数量、功能是决定治疗效果的关键因素，该疗法的主要治疗步骤如下：
分离
通过手术等方式，切除患者体内的肿瘤;然后将切除的肿瘤组织，制备成小碎片或单细胞悬浮液等形式，用以分离出浸润淋巴细胞。
培养和扩增
将分离好的这些细胞，在含有白细胞介素2(IL-2)等因子的培养物中进行激活，并使其扩增至临床相关水平，以远离癌症的免疫抑制作用。
回输
将制备好的这些高度活化、强效的TILs，输回至患者体内，待肿瘤重新浸润后，它们可能会诱导肿瘤细胞裂解、促进肿瘤消退。
小编有话说
2018年，随着两款TILs临床产品Iovance LN144、LN145的Ⅱ期试验的相继成功，也为实体瘤的治疗开辟了新的赛道。TILs疗法的临床试验数据在不断攀升，其中也是涵盖了乳腺癌、胃癌、胆道癌、结直肠癌、泌尿系统癌症(如前列腺癌、肾细胞癌、膀胱尿路上皮癌)等多种类型。2022年，中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南，更是建议将TILs的评估加入未经新辅助治疗的乳腺癌患者的病理学报告中。
虽然因FDA的资源限制，延长了TILs临床产品的上市日期，但各方仍在努力加快审查进度，以期不久的将来，能造福更多的实体瘤患者!
如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，可联系无癌家园医学部申请国际会诊。
[1]https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-021-02006-4#citeas
[2]https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.1018962/full
[3]http://qikan.cqvip.com/Qikan/Article/Detail?id=7109336650
[4]https://melanomaresearchvic.com.au/lion-biotech-tumor-infiltrating-lymphocyte-therapy-paradigm-shift-treatment-melanoma-solid-tumors
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