CART治疗骨髓瘤,超高危的骨髓瘤患者经过CAR-T治疗后首月癌细胞就清零
“恭喜你，可以出院了，疗效评估很好达到CR(完全缓解)，体内的肿瘤细胞都不见了。”家住云南的张先生(化姓)听到杨医生的这句话，如释重负，但又深感不可思议。要知道，一个月前他还是一位无法下床的超高危的多发性骨髓瘤患者，而在浙江大学医学院附属第一医院血液科医生的精心治疗下奇迹出现了……
三年前的肋部疼痛,竟是吃人骨头的癌症
今年50余岁的张先生(化姓)，三年前莫名地出现左侧胸部钝痛，经当地医院检查告知为左侧肋骨骨折，居家休养。因此，张先生并未重视和及时治疗。但后来疼痛加剧，愈发难以忍受，张先生便前往当地的大医院做了全面地检查。没想到当初的肋骨骨折竟然变成了一种恶性血液肿瘤——多发性骨髓瘤。
面对这一诊断结果，张先生和家属难以接受，更措手不及。多发性骨髓瘤?这是什么病、能治好吗?经了解，多发性骨髓瘤(MM)是克隆性浆细胞异常增殖性疾病，也是血液系统第二常见的恶性肿瘤，目前尚不能治愈。又因肿瘤细胞会导致骨骼损伤、疼痛、甚至骨折和瘫痪，所以也被称为“吃人骨头的癌症”。
这一事实给正处当打之年、又是家庭中流砥柱的张先生带来无助，但来自家庭的关爱又支撑着他要积极治疗，全力求生!
化疗+自体移植,传统疗法未能杀灭肿瘤
确诊多发性骨髓瘤之后，张先生(化姓)与大多数患者一样开启了漫长而又痛苦的化疗。“硼替佐米”等那些化疗药物的名字张先生记忆深刻，他第一次感受到了化疗药物的副反应，是如此消磨人的身体。随后，在医生的建议下，张先生又采取了自体干细胞移植，后在疗效评估中达到缓解。至此，张先生的病情首次得到了控制。
但好景不长，骨髓瘤细胞又偷偷地在张先生体内活跃起来。2022年，张先生因身体不适到地方医院复查，结果被告知肿瘤复发。“容易复发”是多发性骨髓瘤的一大特点，但复发的时间如此之快，让张先生始料未及。
首次复发后，张先生开始采取“来那度胺”治疗，这也是一种多发性骨髓瘤治疗的常见药物。但服药半个月左右，张先生的血小板下降，远低于正常范围，为后续的治疗带来了困难。
2022年底，张先生病情急转直下，当地医院几乎没有更好地治疗手段，建议张先生转院治疗。后经推荐，张先生远赴千里之外的浙江大学医学院附属第一医院(以下简称“浙一”)血液科接受治疗。
入院后，“浙一”的医生团队对张先生进行了更全面地检查和多学科会诊，为张先生制定了“达雷妥尤单抗+卡非佐米+地塞米松”多药联合治疗方案。此后，又多次更换用药方案，几乎穷尽了治疗多发性骨髓瘤的三大类传统药物，但病情始终无法控制，疗效均不理想。这也是多发性骨髓瘤患者多线复发、耐药所经常遇到的无药可用的局面，高度威胁患者的生命。
柳暗花明,CAR-T获批让患者重获生机
当时根据张先生(化姓)的多项检查结果分析来看，他属于超高危多发性骨髓瘤，且多轮治疗后他的骨髓造血功能明显下降，治疗难度极大可选择方案又少。
值此危难之际，浙江大学医学院附属第一医院金洁教授和杨敏教授团队综合评估后认为CAR-T细胞药物是张先生目前唯一可能且有希望的治疗方案。庆幸的是，2023年6月30日，中国首款治疗多发性骨髓瘤的全人源CAR-T(伊基奥仑赛)获批上市。研究显示，该细胞治疗可显著提高复发难治多发性骨髓瘤患者的缓解率，有效改善生存质量。同时，这也是浙江省第一例进行商业化CAR-T治疗多发性骨髓瘤的病例。
于是，一场争分夺秒的时间追逐，一回生命营救的奋力搏斗，一次医护、家属、药企全员参与的CAR-T治疗全流程拉开帷幕……
第一步,有条不紊的单采过程
CAR-T药物主要通过采集患者的T细胞，进行体外基因工程修饰，增强T细胞特异性识别肿瘤的能力。随后，将大量扩增“被武装过的” T细胞(即CAR-T细胞)回输给患者，以精准杀伤肿瘤细胞。因此，单采血就是CAR-T治疗能否执行的第一步。
张先生静静地躺在单采血仪器旁，但周身的医护人员紧锣密鼓却又有条不紊地开展着工作。此前，由于张先生的血小板计数较低，不利于单采血，带来了不小的困难。而在和张先生家属充分沟通获得理解后，医护人员采取同步给张先生输注血小板同步单采血，历经数小时，终于完成了采集。
第二步,争分夺秒的样本转运
CAR-T药物是一套私人定制的治疗流程，其生产流程要严格符合国家药品生产质量管理规范(GMP)。所以，单采血收集来的样本就要由生产企业的专业物流人员以最快的速度，最恰当的运输温度(冷链介于2~8℃)，全程呵护运抵生产基地，进入商业化CAR-T生产流程。
第三步,至关重要的清淋计划
接受CAR-T治疗的患者，在完成单采血收集后，一般要等待20余天生产制备，才可进行回输。而这等待期十分关键的就是要对患者进行清淋预处理，以便为回输打好基础，创造有利的身体环境。在这期间，张先生的身体状况并不稳定，疾病又有进展，经验丰富的“浙一”医护团队又采取了一系列桥接治疗，使张先生的一些身体指标得以恢复，方才进行清淋计划，并顺利度过这一阶段。
第四步,值得铭记的成功回输
商业化CAR-T生产企业历经百余道高标准、严质控的生产全流程，保证了张先生来之不易的外周血细胞可以成功制备出属于自己的CAR-T细胞，救命的CAR-T细胞。但好事多磨，回输前张先生因多种原因导致的发热影响了回输计划。但在“浙一”医护人员的有效处理下，张先生的发热得到了控制，并经医生团队的评估，对他进行了CAR-T细胞回输。回输后的检测显示，张先生体内的CAR-T不断扩增、壮大，一切朝着好的预期发展着。与此同时，面对细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)，“浙一”的医护团队做了充足的准备，并在有效应对下，使得张先生安全度过了CAR-T回输后的不良反应阶段。
第五步,见证奇迹的疗效评估
药物的有效性必须通过“确实证据”来确定，其中治疗缓解率可快速且直观体现这一点。例如持久且深度的完全缓解(CR)可以说是每一位肿瘤患者和临床医生所共同期待的。
在张先生CAR-T回输后的21天，经检测CAR-T细胞在他的体内持续扩增占比升高，同时游离轻链水平明显下降，M蛋白浓度下降，病理提示未见异常浆细胞，再经浆细胞肿瘤二代流式(NGF)检测后疗效评估为MRD阴性。
近日，张先生的疗效评估已达完全缓解(CR)基础上的微小残留病(MRD)阴性。从临床来看，获得完全缓解，同时MRD阴性，代表癌细胞清除的更彻底，往往预示着有更长更持久的生存。至此，“浙一”的医生团队宣告张先生可以出院修养。
医生感言
金洁教授:至暗时刻带来曙光,CAR-T治疗为复发难治性多发性骨髓瘤患者带来新希望
目前已获批或正在进行的CAR-T治疗多发性骨髓瘤的临床研究中，有不同类型的治疗靶点。其中B 细胞成熟抗原(BCMA)在恶性浆细胞中高表达，成为了多发性骨髓瘤治疗的理想靶点，多项研究表明BCMA CAR-T可使复发难治性多发性骨髓瘤患者的缓解率和生存期进一步提高。
浙江大学医学院附属第一医院血液科是国家级临床重点专科，专设多发性骨髓瘤临床亚专科，我院CAR-T治疗经验丰富，且与其他诊断和治疗的科室联系紧密，通过与骨科、肾内科、心内科、神经内科、病理科、影像科、核医学科、护理团队的相互合作组成多学科诊疗(MDT)团队，为患者共同制定一套严谨而规范的诊疗方案，力争为每一位患者获得最佳的治疗效果。
杨敏教授:立竿见影,CAR-T有效治疗多线复发MM患者
这是浙江省首例接受商业化CAR-T治疗的多发性骨髓瘤患者。患者高危因素多，经过前期多线治疗后骨髓功能差、脏器功能不全。但在我院医护人员规范、合理、及时的处理下，在家属的理解支持下，以及在生产企业的全流程配合下，从CAR-T的采集、制备、患者的桥接治疗、清淋处理，再到回输后的安全性管理，齐心协力完成治疗。尤其，本病例表明对于高危的患者，即使面临各种风险，创造条件，进行合理规范的临床管理依然可以施行CAR-T治疗，同时也得益于全人源CAR-T(伊基奥仑赛注射液)良好的疗效和可控的安全性表现，为骨髓瘤患者的临床治疗增添了信心。
参考文献：
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[3]王莹,徐开林. CAR-T治疗多发性骨髓瘤的进展[J]. 临床内科杂志,2022,39(9):589-593.
[4]刘澎,李晶,徐天虹,等. 多发性骨髓瘤的多学科协作诊疗模式[J]. 临床血液学杂志,2021,34(7):454-457.
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