树突状细胞(DC)疫苗DOC1021获FDA快速通道资格,哪些癌症适合用树突状细胞疗法做辅助治疗
2023年10月17日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了一款新型树突状细胞疫苗产品——DOC1021的快速通道资格，旨在加快该药物的开发和审查。
截图源自businesswire官网
DOC1021由休斯顿德克萨斯医学中心开发，其核心是利用专有的“双重加载”技术，刺激曾经未被发现的病毒识别和反应途径。这款疫苗主要是利用患者的树突状细胞，将独特的癌症标记物从内部和外部加载到免疫细胞中，直接对中枢神经系统产生免疫反应，并利用人体的固有能力来检测和消除受感染的细胞，以用作多形性胶质母细胞瘤患者的潜在治疗选择。
FDA的这次批准，也让树突细胞疫苗再次进入大众视线，这项技术此前在日本、德国等国就已将树突细胞疫苗用于临床，以辅助治疗肺癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、皮肤癌等癌种。
你了解树突状细胞吗?
树突状细胞(dendritic cell，DC)是一类多功能抗原提呈细胞，存在于皮肤真皮层、淋巴结等处，由RalphSteinman博士于1973年发现，并因此获得2011年诺贝尔奖。虽然在淋巴器官、外周组织、肿瘤微环境(TME)的免疫细胞中，树突状细胞占比很小，但它却在启动机体免疫应答、维持免疫耐受方面发挥着重要作用;还具有向细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和T辅助淋巴细胞，交叉呈递抗原的潜力;且在天然免疫和适应性免疫中起着桥梁的作用。
何谓树突状细胞疫苗?
要想解释树突状细胞疫苗，首先需要了解“疫苗”的概念。疫苗是通过诱导特异性抗体和长效抗体，来刺激免疫系统产生主动反应，从而达到“防病”或“治病”的目的。初级抗癌疫苗从理论上就是通过预防肿瘤来发挥其作用。
而治疗性抗癌疫苗则是通过增强患者自身的肿瘤靶向免疫反应，治疗已确诊的癌症，属于一种新型免疫疗法，适用于对传统免疫疗法耐药的晚期或复发性肿瘤患者，树突状细胞疫苗正属于此范围。得益于树突状细胞具有强大的抗原摄取、提呈和加工的能力，故成为抗肿瘤疫苗的理想对象，既可诱导特异性免疫反应，又可选择性地消除靶细胞，为传统治疗无效或疗效不佳的肿瘤患者带去了新的希望。
(一)血液肿瘤——WT1肽抗原树突细胞疫苗
急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)是常见的血液肿瘤，其特征是不受控制的克隆恶性细胞增殖，白血病细胞会逐渐替代正常的造血细胞，患者会出现贫血、出血、感染等相关症状。既往主要采取高剂量诱导化疗+同种异体造血干细胞移植(HSCT)治疗，但仅有少数患者能获得持久的缓解，多数患者会面临耐药和复发，AML患者的5年总生存率通常在30%以下。
日本东京大学医科学研究所研发了新一代树突细胞疫苗技术，根据患者的“人类白细胞抗原(HLA)”类型检测结果，将适合患者的WT1肽掺入树突状细胞(由患者血液培养)中，制备与患者HLA相容的，更加有效的抗癌疫苗。
1、骨髓纤维化MDS
患者在第一次接种WT1疫苗后，WT1表达水平(反映外周血中白血病细胞数量)开始下降，并出现白细胞减少症。
2、新发急性髓系白血病(AML)
在5例血液学完全缓解的新发AML患者中，观察到WT1表达水平和/或残留的白血病细胞下降。
3、骨髓增生异常综合征(MDS)衍生性AML
患有MDS衍生性AML患者，其白细胞从第一次接种WT1疫苗后的第二天(第0天)开始减少，并于第3天达到每微升(μl)700个的最低水平。
接种前患者白血病母细胞占50%，在接种一次WT1疫苗后，随着WT1表达水平的下降，白血病母细胞的表达量降至11%。
(二)肺癌——WT1肽抗原树突细胞疫苗
肺癌是威胁人类生命的常见恶性肿瘤，WT1基因除了血液肿瘤之外，在肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等部分实体瘤中也呈高表达。
据《PNAS》报道，选择10例肺癌患者，在最终完成本次研究，注射了3或多次WT1肽树突细胞疫苗的3例患者中，其肿瘤标志物下降，绒毛膜胚胎抗原水平下降至2,048ng/ml;并在第七次接种WT1后，达到805ng/ml。
目前，树突状细胞疫苗及个性化新抗原疫苗等是癌症疫苗中疗效较好、预防复发效果较突出的方法，除了我国外，日本、德国等也将树突状细胞疫苗用于多种癌症的临床辅助治疗，感兴趣的癌友可联系国际干细胞研究医学部，获取国内外更多治疗信息。
(三)黑色素瘤——TLPLDC疫苗
DC疫苗与免疫检查点抑制剂(ICIs)的组合，已被证明可治疗黑色素瘤。TLPLDC(肿瘤裂解物、颗粒负载、树突状细胞)疫苗是一种独特的免疫疗法，可将患者的完整肿瘤抗原库传递给免疫系统，产生双重先天性和适应性免疫反应，激活战斗机T细胞，并触发免疫系统识别、寻找并摧毁任何含有该抗原的细胞，达到治疗目的。
2020年美国临床免疫肿瘤研讨会(ASCO-SITC)上，发布了TLPLDC疫苗治疗高风险黑色素瘤的Ⅱb期临床试验结果。相较于安慰剂组，TLPLDC疫苗组Ⅳ期患者的24个月无病生存率有显著改善(73.0%vs0%;P=0.002)，这表明疾病复发的相对风险有明显降低。
(四)胶质母细胞瘤——AV-GBM-1
多形性胶质母细胞瘤(GBM)属于较为常见且极具侵袭性的恶性原发性脑肿瘤，预后较差且容易复发，复发后患者的中位生存期仅为6.2个月。
2021年6月8日，国外知名生物医学公司公布了其AV-GBM-1(肿瘤起始细胞靶向树突状细胞疫苗)的Ⅱ期临床试验数据，患者中位无进展生存期为10.4个月，与6.9个月的中位无进展生存期相比，提高了50%左右，在胶质母细胞瘤的治疗中具有里程碑意义。
(五)前列腺癌——Provenge
Provenge(普列威)是FDA于2010年批准的首款治疗性疫苗，属于抗原呈递细胞的自体细胞免疫疗法，它的获批正式开启了细胞免疫疗法治疗癌症的新时代。
前列腺癌既往只能采用放化疗、激素疗法等传统方法治疗，然而这些治法易产生耐药性，且复发率较高。而以Provenge为代表的免疫疗法，是利用患者自身的免疫系统，选择性地杀伤肿瘤，从而降低副作用。
一项关于Provenge治疗前列腺癌的临床三期试验结果显示，相比于安慰剂组，Provenge将激素难治性晚期前列腺癌患者的总生存期提高了4.1个月。
最近的一项研究显示，Provenge激活的免疫细胞还具有长期记忆力，这也意味着该药可发挥长期的治疗效果。
小编有话说
DC疫苗既可选择单一表位(如SARS-CoV-2 S蛋白)，也可联合多种表位，或直接选择肿瘤总mRNA等，进行DC负载，以提高治疗效果，是一种具有广阔应用前景的新兴免疫治疗方法。DC作为唯一能激活初始T细胞的抗原提呈细胞，在机体免疫过程中发挥着重要作用。如果能将其独特的免疫特性用于抗癌治疗，将造福更多的癌症患者，未来也有望应用于更多的疾病治疗领域!
参考资料
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[7]https://www.prnewswire.com/news-releases/elios-therapeutics-presents-new-phase-iib-data-for-personalized-cancer-vaccine-in-high-risk-melanoma-patients-at-the-2020-asco-sitc-clinical-immuno-oncology-symposium-301000808.html
[8]http://www.tip-lab.com/article/?uuid=c541c4e204af42c1a7c62a944447e3a7
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