更便宜更好用的细胞疗法CAR-NK有望赶超天价的CAR-T疗法
2023年欧洲血液学协会(EHA)大会上公示了NKX019的1期试验(NCT05020678)的初步数据。NKX019是一种冷冻保存的CD19靶向的同种异体CAR-NK细胞疗法，可用于治疗B细胞恶性肿瘤。
这项研究，纳入了19例患有复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤的患者，这些患者中位年龄为59岁，ECOG体能状态为0或1，之前都接受过至少2种治疗。在治疗过程中，患者需要先接受淋巴细胞清除术(环磷酰胺+氟达拉滨);之后再接受NKX019治疗。
结果显示，在这些可评估的患者(n=10)中，总体缓解率为80%，其中完全缓解(CR)率为70%;大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者的CR率为50%。这项突破性的进展，也让“CAR-NK细胞”这一后起之秀进入人们的视野。
何谓CAR-NK疗法
CAR-NK细胞，即嵌合抗原受体-NK(chimeric antigen receptor-NK，CAR-NK)细胞，是仿造CAR-T细胞的设计，使人工合成的CAR结构，通过转基因工程的方式，转录NK细胞，相当于给NK细胞装上“GPS”装置，使其在保留NK细胞原有功能的前提下，又能将目标精准锁定在特定的抗原蛋白，让狡猾的癌细胞“无处遁形”。
CAR-T和NK细胞疗法的优与劣
1、CAR-T细胞——昂贵的抗癌"明星产品"
CAR-T细胞疗法是癌症免疫治疗领域炙手可热的明星产品，它是通过插入一段编码CAR的DNA片段，对患者自身T细胞进行重新编程，该疗法在治疗血液肿瘤[如急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤]等方面，取得了巨大的成就，目前全球已有8款CAR-T细胞产品上市。
但CAR-T疗法也存在一定的局限性，比如制造过程繁琐且漫长，还可能引起细胞因子释放综合征等不良反应，从而增加治疗费用和住院时间，也阻碍了CAR-T疗法大规模投入临床使用的进程。
2、NK细胞——抗癌第一线的免疫"副将"
NK细胞即自然杀伤细胞(Natural killer cells)，是从造血干细胞(HSC)分化而来的先天免疫细胞，在抵御病原体和癌细胞的一线防御中发挥着关键作用。
目前关于CAR的研究大多集中在T细胞，但事实上，NK细胞才是人体抗癌的种子选手，无需预先致敏，即可杀伤癌细胞，当其他细胞还没反应过来的时候，NK细胞就已经冲锋在了抗癌的第一线;且来源广泛(如脐带血、外周血、诱导多能干细胞等)，安全性还高，故成为过继性免疫治疗的理想选择。
不过，NK细胞也有局限性，比如在人体内的占比低、持续扩增能力弱、输注后疗效持续时间短等，故而限制了其使用，通常作为抗肿瘤免疫的“副将”使用。然而放着这么好的种子选手不用岂不可惜，近年来研究人员致力于结合CAR-T和NK细胞的优势，并避其所短，由此研发出了抗癌能力更强、副作用更小的“CAR-NK细胞”。
CAR-NK疗法优势显著
1.抗癌效果更好
CAR-NK细胞不仅能作为抗癌的“先行军”，还能协助T细胞一起并肩作战，发挥更好的抗癌效果。
首先，通过NK细胞释放含有穿孔素、颗粒酶的胞质颗粒，裂解肿瘤细胞，直接奋战在抗癌的第一线。且相较于T细胞，NK细胞无需抗原呈递，起效更迅速。
其次，通过激活CAR通路，协助T细胞识别肿瘤抗原，杀伤特定的癌细胞。
2.阻止免疫逃逸
与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞保留了通过天然受体识别、靶向异常细胞的内在能力，使异常细胞很难通过下调CAR靶向抗原而逃脱，从而避免了肿瘤逃逸事件的发生。
3.副作用更小
异体T细胞与人类白细胞抗原(HLA)复合物相互作用，可能引起移植物抗宿主病、细胞因子释放综合征等不良反应，所以目前T细胞治疗必须来源于患者自体。
而CAR-NK细胞来源广泛，自体或同种异体来源皆可，且不易引起移植物抗宿主病、细胞因子释放综合征、神经毒性等严重不良反应。
4.实用性更高
CAR-NK细胞不会引起移植物抗宿主病，因此无需与患者匹配，即可从供体提供给受者，这意味着一个供体可以制备多个“现货型”CAR-NK细胞产品，不仅大大缩短了患者的治疗时间，而且价格还比CAR-T细胞低廉，更容易被患者接受。
想寻求NK细胞疗法或CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。
CAR-NK在血液肿瘤治疗中"大放异彩"
与CAR-T疗法相似，CAR-NK疗法最初也是被用来治疗血液系统恶性肿瘤，如白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等。研究显示，CAR-NK细胞疗法对多发性骨髓瘤较为敏感;CD19重定向的CAR-NK细胞，可有效裂解白血病恶性细胞;不过目前研究较多的还是通过CD19-CAR-NK细胞，对抗B细胞恶性淋巴瘤。
MD安德森癌症中心进行过一项关于“CAR-NK治疗复发或难治性B细胞血液恶性肿瘤”临床试验。该试验选择11例接受过深度治疗的CD19阳性患者，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)，这些患者在进行淋巴细胞清除化疗后，接受了单次CAR-NK细胞输注治疗。
结果显示，总体缓解率为73%(11例患者中的8例出现缓解)，完全缓解率为64%(11例中的7例达到完全缓解)。且在输注后1年内，确认了该项治疗的持久性。
CAR-NK进军实体瘤"硕果累累"
目前，多项研究证实了CAR-NK细胞在治疗实体瘤方面的可行性，主要包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、头颈鳞状细胞癌等，下面小编就给大家介绍一下其中的佼佼者。
1、国内首个"即用型"CAR-NK疗法临床实验获批——针对卵巢癌
2021年11月，国家药监局药品审评中心通过了一款“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素(MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液”的临床试验申请。
据无癌家园小编获悉，此款产品是我国自主研发的，国内首个IND获批的“现货型”CAR-NK产品，标志着实体瘤治疗进入全新的篇章。
2、NK010注射液——卵巢癌和急性髓细胞白血病的克星
2023年6月，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，公布了我国研发的非基因修饰外周血来源NK010注射液，在治疗铂不耐受或铂耐药的晚期难治性卵巢癌、难治/复发性急性髓细胞白血病(AML)方面的临床试验数据。
结果显示，低剂量组和1例中剂量患者，在治疗两个疗程后，疾病评估稳定。其中，低剂量组患者后续使用同一剂量继续治疗，在接受治疗第3个疗程后，达到部分缓解。在持续接受治疗的患者中，最佳疗效为病灶缩小60%。这些患者在停止治疗6个月后，再次评估疾病进展。其中，4例受试者在治疗随访期间，未发生细胞因子释放综合征、移植物抗宿主病等不良反应。
3、FT536临床试验获FDA批准——针对多种实体瘤
2022年1月10日，美国FDA批准创新CAR-NK疗法——FT536的新药临床研究(IND)申请。
FT536是一款经过多重工程修饰、诱导多能干细胞(iPSC)衍生的“即用型”CAR-NK细胞疗法。MICA和MICB属于应激蛋白，在许多实体瘤上高水平表达。
此疗法I期临床试验主要针对乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种实体瘤。
小编有话说
CAR工程的出现，引领了细胞治疗领域的变革。其中，CAR-T奠定了免疫疗法的基础，不过它的缺点也激发了其他免疫效应细胞的研究。
具有先天免疫特性的NK细胞，经CAR修饰后有望为肿瘤治疗带来新突破，并有利于CAR-NK细胞通过临床转化，实现大规模工业化生产，为更多肿瘤患者带来希望。小编也期望未来会有更多技术与CAR工程结合，以增强免疫效应细胞功能，攻克更多的恶性肿瘤。
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