CAR-T联合mRNA疫苗治疗实体瘤疾病控制率高达95%
提到CAR-T疗法，大家想必都熟知这位2021年突然爆火的细胞免疫界的“顶流”。自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液及靶向CD19的纳基奥仑赛注射液纷纷获批上市，表示CAR-T疗法已然进入井喷期。尤其是在多种血液肿瘤领域，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等癌种中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。
然而，CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意。究其原因，主要在于实体瘤的细胞疗法存在不少难点。随着众多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥巨大作用，mRNA技术也再全球引起越来越多的关注。因此，在对抗实体瘤方面，部分研究学者将目光聚焦在mRNA疫苗领域。
如果说能够将两种技术“双剑合璧”，是否能达到“1+1>2”的效果呢?事实证明，这种想法是可行且有前景的!
其中，BioNTech公司开发的BNT211是靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。
疾病控制率达95%!CAR-T和mRNA疫苗联手挑战实体瘤
2023年10月23日，BioNTech公司公布了其正在进行的首次人体 1/2 期试验的更新随访数据，该试验评估了Claudin-6(CLDN6)导向的 CAR-T 细胞疗法候选药物 BNT211 在 CLDN6 阳性难治性/复发性实体瘤患者中的安全性和有效性。数据显示出令人鼓舞的临床活性迹象，以及与 CARVac 联合使用时癌症特异性 CAR-T 细胞的持久性增加。此次的研究结果在2023年的欧洲肿瘤学会(ESMO)大会上以口头报告的方式公布。
▲截自Biontech官网
CLDN家族蛋白之前无癌家园小编提起过，比较熟悉的当属CLDN18.2。而CLDN6(Claudin6，重组靶向紧密蛋白连接蛋白6)是一种在正常成人健康组织中不表达，但是在卵巢癌、睾丸癌、肺腺癌、子宫癌等多种癌症类型中表达的蛋白。因此，Claudin 6很有可能是继Claudin18.2之后，Claudin家族中另一个癌症治疗的潜力靶点。
纳米颗粒RNA疫苗——CARVac，这是一种独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗。它的设计原理是利用mRNA编码CAR-T细胞靶向的抗原。CARVac能够选择性地让淋巴结中的抗原呈递细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原，从而在患者体内激发CAR-T细胞的扩增。
此次更新的数据包括44例接受四个剂量水平的CLDN6 CAR-T细胞单独或联合CARVac治疗的实体瘤患者。其中包括生殖细胞肿瘤(n=16)、卵巢癌(n=17)和其他实体瘤类型(n=11)的患者。
在44例患者中，有38例患者的疗效可评估，其客观缓解率(ORR)为45%，疾病控制率(DCR)为74%。此外，27例患者接受了1x108个CAR-T细胞剂量水平(dose level 2，DL2队列)的CLDN6 CAR-T细胞联合或不联合CARVac的治疗。在该剂量水平下，13例患者部分缓解(PR)，ORR为59%，DCR为95%。此外，在同一队列中，同时接受CARVac的患者显示出CAR-T细胞的长期持续存在。
这些结果进一步验证了 BionTech 的 BNT211治疗实体瘤的潜力。正在进行的 1/2 期试验的目的就是确定针对生殖细胞肿瘤患者启动潜在关键 2 期试验的推荐剂量，该试验预计将于 2024 年启动。
目前无癌家园医学部急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!
想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部进行初步评估!
肿瘤病灶完全缓解,mRNA疫苗联合CAR-T狙击实体瘤
在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上，研究人员就曾公布过关于CLDN6 导向的 CAR-T 细胞疗法 BNT211 无论是否添加 CLDN6 编码 mRNA 疫苗 (CARVac)治疗CLDN6 阳性复发/难治性实体瘤患者的1/2a 期试验结果，显示出令人鼓舞的活动迹象和可控的安全性。
图源来自OnClive官网
数据截止到2023年3月10日，在17例接受BNT211联合或不联合CARVac治疗的可评估患者中，总客观缓解率(ORR)为41%，疾病控制率(DCR)为65%。
1名接受治疗的睾丸癌患者获得了手术完全缓解。还有5例患者达到部分缓解(PR)，其中4例为卵巢癌患者，1 例为其他肿瘤类型。此外，3名患者达到病情稳定(SD)。
此外，手动BNT211 队列的数据也进行了更新。
在2022年ESMO大会上公布的数据显示，共纳入了22例患者(其中21例患者可评估疗效)。肿瘤指征包括睾丸癌(n=13)、卵巢癌(n=4)、子宫内膜癌(n=1)、输卵管癌(n=1)、肉瘤(n=1)、胃癌(n=1)和1例肿瘤原发不明。
截止2022年8月16日，对21例可评估患者的疗效评估显示，最佳总缓解率 为 33%，疾病控制率为 67%，其中1例完全缓解(CR)、6例部分缓解(PR)和7例患者病情稳定(SD)。这意味着，超过60%的患者病情控制稳定或显著缩小30%以上，甚至完全消失!
更新数据显示：截至2023年3月10日，在13例生殖细胞肿瘤患者中有3例患者有持续的临床获益。其中1例幸运的患者在单独使用 BNT211 时获得持续完全缓解(CR)。
在收集研究数据时，1例先前接受过六线化疗的睾丸癌患者仍处于持续的完全缓解状态。研究人员指出，这是一例基线时肿瘤块较大的患者，在CAR-T细胞治疗6周后显示出令人印象深刻的肿瘤消退，仅12周，肺部的转移灶全部消失，评效达到完全缓解的状态。
睾丸癌典型患者治疗情况
综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗(CARVac)在剂量探索阶段显示出良好的安全性，并显示出令人鼓舞的疗效。mRNA疫苗(CARVac)可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。
如何寻求个性化癌症疫苗治疗>>
目前，癌症疫苗中疗效及预防复发效果较为突出的当属树突状细胞疫苗及个性化新抗原疫苗等，在德国、日本也有树突状细胞疫苗用于临床辅助治疗多种癌症，如肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、皮肤癌等，这是癌症患者治疗的新希望。
想寻求国内外治疗新技术帮助的患者，在经济条件允许的情况下，可以先将病理报告、治疗经历及出院小结等资料提交至无癌家园医学部进行初步评估。
未来可期!细胞免疫疗法是攻克癌症的终极武器
除了上述提到的mRNA癌症疫苗、CAR-T疗法外，还有：
TCR-T疗法：主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR(T cell receptor，T细胞抗原受体)，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。
TILs疗法：简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。
CTL疗法(利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者)、其他癌症疫苗等也正在不断改进技术，力求早日攻克癌症。
随着CAR-T疗法的获批上市，我国已经正式进入细胞免疫治疗的元年!未来也将有新抗原疫苗的临床研究验证其临床疗效，无癌家园会密切关注相关研究报道。
小编相信，在不久的将来，人类利用接种疫苗来预防癌症、战胜癌症不再是梦!
参考文献
1.https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-presents-positive-phase-12-data-update-car-t-cell
2.https://www.biospace.com/article/moderna-carsgen-join-forces-combining-mrna-cancer-vaccine-with-car-t/
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