TIL细胞疗法治疗155例晚期耐药的癌症患者总生存率高达54%,有望成为抗癌新利器
在本月刚刚结束的第2023届ESMO免疫肿瘤学大会上，公布了一款TILs细胞产品——Lifileucel的二期临床研究数据(C-144-01)，再次肯定了TILs在治疗晚期黑色素瘤中的潜力。此外，在本次大会上，来自意大利的研究团队还提出了针对HR+/HER2-乳腺癌的免疫基因组模型(242MO)，并指出复发风险评分(RS)和TILs之间的相关性，TILs有望成为HR+/HER2-乳腺癌(BC)患者的辅助治疗手段。
何谓TILs疗法
肿瘤浸润淋巴细胞疗法(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)，属于一种过继性免疫细胞疗法，是从患者自身的肿瘤样本中采集浸润的淋巴细胞，并在体外培养扩增后，再回输到患者体内，从而利用患者自身的免疫系统，来识别和破坏癌细胞的一种方法。
肿瘤浸润淋巴细胞是由不同表型和功能特性的B细胞、T细胞或自然杀伤细胞组成，是肿瘤-免疫系统相互作用的核心，相当于适应性免疫系统的前线士兵，可被招募到肿瘤部位直接对抗肿瘤，其杀伤能力为LAK细胞(淋巴因子激活的杀伤细胞)的50~100倍;还可作为二线治疗，与多种抗肿瘤方案联合应用，以增加抗癌效果。TILs疗法具有低脱靶毒性和优越的肿瘤部位浸润能力，在黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肝癌等多种实体瘤治疗方面具有独特的优势!
TILs细胞产品-Lifileucel获FDA优先审查资格,晚期黑色素瘤总存活率提高至54.0%
Lifileucel属于一种TIL细胞疗法，是利用患者自身的免疫系统识别和破坏癌细胞，现已获得FDA的生物制品许可申请(BLA)，用于治疗晚期黑色素瘤患者，并授予优先审查资格。
Esmo大会上公布了Lifileucel的二期临床研究数据(C-144-01)，本次研究选取153例在抗pd1/pd-l1治疗期间或之后发展的晚期黏膜黑色素瘤患者，给予Lifileucel治疗。经过4年的随访，这153例患者的1、2、3和4年的总存活率分别为54.0%、33.9%、28.4%和21.9%，目标反应率为31.4%。结果显示，Lifileucel具有临床意义和持久的抗肿瘤活性，为晚期黑色素瘤患者带来了新的希望!
图1 接受Lifileucel治疗的黏膜黑色素瘤患者的目标病变和直径的最大百分比变化
▲图片源自“ESMO Daily REPORTER”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
现有两款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要针对恶性实体肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、胆管癌、食道癌等癌种。
有意向的患者，可联系医学部，提交完整的治疗经历、病理报告、出院小结等，以进行初步评估。
TILs治疗转移性乳腺癌,肿瘤缩小率最高达69%,一例5年内未复发
乳腺癌已成为全球女性较为常见的癌症，2020年全球新诊断病例超过200万例，其中的某些亚型，如HER2(人表皮受体-2)乳腺癌、三阴性乳腺癌(雌激素和孕激素受体缺乏表达，HER2过表达或扩增缺失)具有早期扩散和肿瘤复发的风险，常规放化疗的反应通常不会持久，尤其是晚期三阴性乳腺癌预后较差，中位总生存期仅为8~13个月。因此，迫切需要开发新的治疗方案，进一步提高乳腺癌患者的生存率。
研究发现，许多转移性乳腺癌患者可以对自身的肿瘤产生免疫反应，以此为依据，美国国家癌症研究所(NCI)开展了一项“使用自身肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗转移性乳腺癌”的临床试验。
在6例可评估的转移性乳腺癌患者中，研究人员使用全基因组测序，来鉴定这些患者肿瘤样本中的突变，并从患者肿瘤样本中分离出TIL细胞;之后在实验室进行培养，最后将培养好的TIL细胞，以静脉回输的形式，输注到患者体内。为避免新引入的T细胞失活，这些患者在回输前，均接受了免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗治疗。
治疗后结果显示，一半患者经历了可测量的肿瘤缩小。其中一位2018年研究中报告的患者，至今仍未患癌症;另两位女性在治疗6个月和10个月后，肿瘤缩小率分别为52%和69%。这些女性在TIL治疗后，大约5年和3.5年内未出现新发癌症。
图2 一例乳腺癌患者TILs治疗前后影像学对比
图a：该例乳腺癌患者治疗前(2015年12月)的影像学检查，示患者胸壁(上，左)和肝脏(下，左)处，有转移性病变。
图b：该例乳腺癌患者在接受免疫治疗后(2021年5月)的影像学检查，示患者肿瘤完全缩小，随访5年未见新发癌症。
TILs疗法治疗其他实体瘤成绩亮眼
临床很多实体瘤难以找到理想的靶点，这也增加了治疗难度。而TILs疗法可以检测多种靶向肿瘤的相关抗原(TAA)，还能避免癌细胞的免疫逃逸属性，在实体瘤治疗方面具有独特的优势。在2011~2020年间，针对TILs疗法的临床试验多达70余项，其中，51%(40/79)在美国，15%(12/79)在中国，除了上文提到的黑色素瘤、乳腺癌之外，还还涉及非小细胞肺癌、肝癌、卵巢癌等多类癌种。
01、卵巢癌
卵巢癌也是女性的常见癌种之一，其中，上皮性卵巢癌(EOC)临床较多见，占卵巢癌的90%左右。
一项针对“TILs治疗晚期或复发性上皮性卵巢癌”的临床研究，选取17例晚期或复发性上皮性卵巢癌患者，并将其分为两组，一组为TILs联合化疗组(10例);另一组为TILs单独治疗(7例)。
结果显示，接受TILs单独治疗的患者，其客观缓解率为75%，其中1例获得完全缓解。在接受TILs联合化疗的患者中，其客观缓解率为90%，其中7例获得完全缓解。
02、肺癌
肺癌是致死率较高的一类癌种，可分为非小细胞肺癌、小细胞肺癌两种类型，其中，非小细胞肺癌更为多见，约占肺癌病例的90%。
2020年AACR会议，公布了“TILs治疗非小细胞肺癌”的I期临床研究结果。在12例可评估的患者中，既往均接受过PD-1抗体(Opdivo)治疗，且病情继续进展。这些患者经TILs治疗后，总缓解率达25%，其中，两例患者达到持久的完全缓解。
结果显示，即便在PD-1治疗不理想的情况下，TILs疗法仍然取得了亮眼的成就，使晚期转移性非小细胞肺癌达到持久的缓解。国际干细胞小编也期待这项疗法可以尽早上市，以造福更多的实体瘤患者。
03、肝癌
肝癌也是临床较为常见的一类癌症，其中较为常见的类型是肝细胞癌(HCC)。研究显示，TILs在肝细胞癌的免疫治疗和预后中，发挥着重要的作用。
一项关于“自体TILs治疗肝细胞癌”的I期临床试验，选取15例接受过肿瘤切除术的肝细胞癌患者，给予TILs治疗。结果显示，经过中位随访14个月后，15例患者(100%)存活，其中，12例患者(80%)未表现出疾病证据。
小编有话说
随着医学研究的不断深入，癌症治疗逐渐进入精准治疗的时代，尤其是免疫疗法一直是近年研究的焦点。
当肿瘤DNA发生突变时，会产生新抗原(即免疫细胞识别的特定蛋白质)，比如黑色素瘤等部分实体瘤，具有较多突变，由此会产生很多新抗原。而TILs可以靶向表面具有新抗原的肿瘤细胞，发挥抗癌效果。目前关于TILs疗法的临床试验数据不断增加，其中涵盖了黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌、胆道癌、胃癌、泌尿系统癌症(如肾细胞癌、前列腺癌)等诸多实体瘤。尤其是2018年，随着两款TILs产品——Iovance LN144、LN145的Ⅱ期临床试验的成功，为实体瘤患者带来了新的希望。虽然因为FDA的资源限制，TILs临床产品的上市日期被延长了，但各方仍在努力加快审查进度。小编也期望这款疗法可以早日获批上市，为更多实体瘤患者的生命续航!如果您也想寻求TILs疗法或国内外其他治疗新技术的帮助，可以咨询国际干细胞研究医学部，初步评估病情或申请国际会诊。
参考资料
[1]Lam,B.M,et al.Clinical Significance of Tumour-Infiltrating B Lymphocytes (TIL-Bs) in Breast Cancer:A Systematic Literature Review.Cancers 2023,15,1164.
https://www.mdpi.com/2072-6694/15/4/1164
[2]Geurts,V,et al.Immunotherapy for linkstatic Triple Negative Breast Cancer: Current Paradigm and Future Approaches.Curr.Treat.Options in Oncol.24,628–643(2023).
https://link.springer.com/article/10.1007/s11864-023-01069-0
[3]https://www.ioncol.com/article/NewsInfo.aspx?id=9133
[4]https://dailyreporter.esmo.org/esmo-immuno-oncology-congress-2023/top-news/tils-show-long-term-efficacy-in-melanoma-but-predicting-treatment-response-is-still-a-challenge
[5]https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2022/personalized-immunotherapy-linkstatic-breast-cancer
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