过继细胞治疗:深化理解和探索新的癌症治疗策略
什么是过继细胞治疗
过继细胞治疗是一种通过收集并改造患者自身的免疫细胞，再回输到患者体内，以直接杀伤肿瘤细胞或激发机体免疫应答的方法。这种方法旨在利用患者的自身免疫系统来对抗肿瘤，具有个体化、精准化的特点。
过继细胞治疗的历史
过继细胞治疗(Adoptive Cell Therapy ，ACT)的发展可以追溯到19世纪末，当骨科医生William Coley观察到细菌感染可能诱发肿瘤消退;此前所未见的现象引发了人们对免疫系统与肿瘤的关系的探索，并激发了逐步形成的肿瘤免疫治疗研究;在今天，过继细胞治疗已经发展出各种各样的策略和方法，比如疫苗治疗，抗体免疫治疗，以及各种细胞治疗。
过继细胞治疗的原理
过继细胞治疗的主要原理是收集并处理患者的免疫活性细胞，经过体外放大、基因改造和功能鉴定，然后再输回患者体内，如此方法旨在直接杀死肿瘤细胞或者引发身体的自身免疫反应来杀死肿瘤细胞。
过继细胞治疗主要包括治疗性疫苗、过继性细胞治疗以及抗体免疫治疗等方法。其中，过继性免疫细胞治疗技术是最常用的过继细胞治疗方法之一;该技术通过从患者体内收集免疫活性细胞，在体外进行扩增、基因工程改造和功能鉴定，再回输患者体内达到直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。
在过继性免疫细胞治疗中，DC疗法(树突细胞疗法)是目前已知功能最强的专职抗原提呈细胞，DC可将抗原内化加工成抗原肽，随后经MHC分子呈递给原始T细胞继而诱导机体产生T细胞特异性免疫应答;此外，DC还可激活NK细胞等固有免疫应答细胞，参与固有免疫应答;然而，由于患者体内肿瘤微环境影响，APC在体内免疫抑制环境下无法对肿瘤抗原进行识别、加工、呈递，导致无法激活肿瘤免疫应答，最终无法识别清除癌细胞。
为了解决这一问题，研究者将患者DC分离，在体外环境培养，随后添加肿瘤抗原进行刺激，最后将荷载肿瘤抗原的DC回输到病人体内，以期达到治疗的目的;此外，过继性免疫细胞治疗还包括淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法等，这些方法在临床实践中都取得了一定的疗效。
过继细胞治疗的应用领域
肿瘤治疗：过继细胞治疗在肿瘤治疗领域具有广泛的应用前景;通过改造患者的自身免疫细胞，可以增强其对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而达到治疗肿瘤的目的;目前，过继细胞治疗已经在多种实体瘤中取得了显著的临床成果，如黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌等。
病毒感染性疾病：除了肿瘤治疗外，过继细胞治疗还可以应用于病毒感染性疾病的治疗;例如，利用改造后的T淋巴细胞回输给患者，可以特异性识别并清除病毒，从而达到治疗疾病的目的。
其他疾病：除了肿瘤和病毒感染性疾病外，过继细胞治疗还可以应用于其他一些疾病的治疗，如自身免疫性疾病、器官移植排斥反应等。
过继细胞治疗的分类
树突细胞(DC)疗法
树突状细胞(Dendritic Cell，DC)疗法是过继性细胞治疗一个重要的组成部分，DC细胞是现已发现的功能最强的专审抗原提呈细胞，它们能将抗原内化并加工成抗原肽，然后再通过MHC分子向T细胞呈递这些抗原肽，从而诱发免疫反应。此类抗原呈递的重要性在于，由于肿瘤微环境的影响，自然状态下的抗原呈递细胞无法识别并处理肿瘤抗原，导致身体无法激发出有效的肿瘤免疫应答。为了改善这个问题，科学家发展了DC疗法，即通过对体外培养后的抗原呈递细胞输入肿瘤抗原，然后将改性的细胞输回患者体内。
淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)疗法
科学家Grimm发现IL-2能够刺激外周血单个核细胞(PBMC)分化为一类具有非特异性杀伤细胞，即将这种细胞命名为淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)，LAK细胞本质上是一类NK细胞或T细胞分化群。
细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)疗法
CIK技术也是将人PBMC进行体外培养，较LAK不同的是，CIK的诱导分化需要用多种细胞因子如单克隆抗体、IFN-γ、IL-2的参与，分化诱导的CIK在IL-2的刺激下大量扩增，最后回输病人体内。CIK是一类活化的异质细胞群，因其同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白，故又称为NK细胞样T淋巴细胞。
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法
TIL是一类存在于肿瘤组织中，具有针对肿瘤特异性突变抗原的淋巴细胞，来源于外周被激活的T细胞，TIL疗法的主要流程包括从肿瘤组织样本分离TIL，体外扩增以及TIL的回输等。
嵌合抗原受体-T细胞(CAR-T)疗法
CAR-T疗法是将抗原受体改造成的T细胞能够与特定肿瘤表面抗原相结合并被激活，且这种与肿瘤细胞的相互识别不受人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)分型的限制。CAR-T不仅能通过释放穿孔素、颗粒酶直接发挥肿瘤杀伤作用，还能通过释放γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)等促炎因子影响肿瘤微环境，并募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤，从而获得特异性抗肿瘤能力。
T细胞受体-T细胞(TCR-T)疗法
TCR-T疗法同属于ACT，通过鉴定患者的肿瘤抗原作为治疗靶点，利用基因转导特异性识别肿瘤抗原的TCR α/β异二聚体到T细胞中，提高TCR与抗原肽-主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子复合物的亲和力，使T淋巴细胞能够高效识别靶细胞。
嵌合抗原受体-自然杀伤细胞(CAR-NK)疗法
CAR-NK疗法通过基因技术改造NK细胞的嵌合抗原受体，使其具有靶向识别肿瘤细胞的能力，并增加胞内信号传导结构域以提高NK细胞的激活能力。CAR-NK疗法与CAR-T疗法类似，但NK细胞具有更广泛的抗肿瘤作用和更好的安全性，因为NK细胞不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。此外，异体NK细胞由于表面杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)与患者HLA-Ⅰ类分子并不匹配，因此不会产生抑制信号引起干扰，致使异体NK细胞会保持较为持久的杀伤效果。CAR-NK疗法的优势包括起效快、广泛的抗肿瘤作用、安全性好、易制备等。目前，CAR-NK疗法已经在临床试验中取得了一定的进展，但仍面临着一些挑战，如缺乏体内持久性等。
嵌合抗原受体-巨噬细胞(CAR-M)疗法
CAR-M疗法是一种细胞免疫治疗方法，通过基因技术改造巨噬细胞的嵌合抗原受体，使其具有靶向识别肿瘤细胞的能力，并增加胞内信号传导结构域以提高巨噬细胞的激活能力。巨噬细胞作为先天性免疫的关键细胞，具有强大的吞噬能力和抗原呈递能力，可直接参与固有免疫，实现肿瘤杀伤。CAR-M疗法可将M2型巨噬细胞转化为M1型，重塑免疫环境，抵抗肿瘤免疫微环境中的抑制组分。CAR-M疗法是最具潜力的抗肿瘤前沿技术之一，为治疗实体瘤开辟了新的可能性。目前，CAR-M疗法已经在临床试验中取得了一定的进展，但仍面临着一些挑战，如巨噬细胞扩增能力有限、巨噬细胞过度激活带来的毒副作用等。
总结
过继细胞治疗作为一种新兴的肿瘤治疗方法，为患者带来了新的希望，不同的过继细胞治疗方法在治疗肿瘤方面各具特点，为临床医生提供了更多选择，也为患者提供了更多可能性，随着技术的不断进步和临床研究的深入，相信过继细胞治疗将在未来发挥越来越重要的作用，为肿瘤患者带来更好的治疗效果和生存质量。
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