新一代抗癌利器TCRT细胞疗法治疗部分缓解率达72%,肝癌、胰腺癌等多种实体瘤均可受益
2023年11月21日，北京可瑞生物公司研发的CRTE7A2-01 TCR-T细胞注射液，获国家药监局药品评审中心(NMPA)的临床试验默示许可，用于治疗头颈部肿瘤、宫颈癌、肛门癌等晚期实体瘤。
除此之外，我国还有另一款TCR-T细胞产品——由深圳普瑞金生物公司研发的NY-ESO-1 TCR-T细胞注射液临床IND获批，用于治疗无法切除、复发或转移性软组织肉瘤，这也让TCR-T细胞疗法再次走入大众视野。
何谓TCR-T细胞疗法
TCR-T(engineered T cell receptor-T cell，TCR-T)细胞疗法，全称为“T细胞受体工程化T细胞疗法”，是通过基因工程技术，将TCR基因序列转移到T细胞中，使其特异性识别肿瘤抗原,并精准杀死癌细胞。
2022年初，美国食品和药物管理局(FDA)批准了一款名为“Kimmtrack”的TCR-T疗法，用于治疗葡萄膜黑色素瘤，自此打开了实体瘤治疗的新格局。
同为T细胞疗法,TCR-T与CAR-T疗法有何不同
TCR-T疗法——主攻"实体瘤"
TCR-T细胞的归巢能力更强，可以启动胞内指令，90%的蛋白都可以作为开发靶点，能更加广泛地识别靶抗原，因而主要用于实体瘤的治疗。不过，近年也有将其用于治疗血液恶性肿瘤(如复发难治恶性白血病、淋巴瘤等)的研究。
图1 TCR-T疗法主要适应证
▲图源“可瑞生物官网”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
目前正有几款研发的TCR-T疗法，急招乙型肝炎病毒相关肝细胞癌、头颈部肿瘤(喉癌、口腔癌)、肛门癌、晚期宫颈癌等癌种!
想要寻求TCR-T疗法帮助的患者，可将治疗经历、病理报告、出院小结等资料，提交至医学部，进行初步评估!
CAR-T疗法——主攻"血液肿瘤"
CAR-T细胞无需抗原呈递，还能克服肿瘤细胞的免疫逃逸，但是其可识别的抗原有限，因而，主要用于治疗血液肿瘤，如淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病等。不过，随着CAR-T研究的不断深入，近年研究人员也在不断开发新靶点，将其用于实体瘤领域。
当然，除了适用范围有所差异外，TCR-T和CAR-T在细胞来源、靶点、制备周期、抗原等方面也存在一定的差异，详见下表：
表1 TCR-T与CAR-T疗法主要区别
▲内容参考“星耀研究院”
TCR-T疗法剑指多款实体瘤
乙肝病毒相关肝细胞癌:SCG101实现抗癌和抗病毒双重功效
肝癌是全球第六大常见癌症，每年新发病例超过90万，其中肝细胞癌是最常见的肝癌类型。乙型肝炎病毒感染是导致我国肝癌的主要原因，据统计，乙肝病毒相关肝细胞癌占中国肝癌病例超过80%。而且不幸的是，肝癌一经发现通常即为晚期，患者生存时间短，5年生存率不足15%。
在2023年6月法国巴黎举行的国际细胞与基因治疗大会(ISCT)上，公布了由星汉德生物公司研发的TCR-T细胞产品——SCG101的突破性临床数据。
SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，可特异性靶向HBV抗原相关T细胞表位，有效清除HBV-DNA整合的癌前病变细胞、HBV-HCC肿瘤细胞、HBV感染细胞，具有抗肿瘤和抗病毒的双重功效，可谓“一箭双雕”!该产品已获中国国家药品监督管理局(NMPA)、香港卫生署(DOH)、美国食品药品监督管理局(FDA)、新加坡卫生科学管理局(HSA)批准，用于乙肝感染相关肝癌的临床试验。
本次临床研究，选取了一例患有乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)的患者，在试验期间，仅给予单剂SCG101输注，未接受其他抗肿瘤治疗，结果显示：
1、肿瘤缓解：在治疗第28天，患者肿瘤靶病灶相比基线缩小66%，达到部分缓解(PR)，并在第4个月进一步缩小74.5%;另一处病灶则完全消失。数据截止时，该患者保持持续缓解状态，肿瘤未进展时间已>6.9个月。
图2 HBV相关肝细胞癌患者SCG101回输前后影像学变化
▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、HBV感染缓解：回输前后肝脏免疫组化结果显示，患者乙肝表面抗原阳性肝细胞实现100%清除;HBsAg(HBV血清学标志)治疗前高达557.96 IU/mL，在输注SCG101后的第7天，该值降至1.3IU/mL，第28天进一步降至0.08 IU/mL。
图3 SCG101回输前后HBsAg值变化
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胰腺癌:TCR-T治疗后转移灶消退,部分缓解率达72%
1例患有进行性转移性胰腺癌的71岁患者，在经过手术、放化疗后，病情仍未得到控制，癌细胞已扩散到肺部，这可能与患者体内存在一种名为“KRAS”的突变蛋白有关，这种蛋白在胰腺癌(高达95%)、结肠癌(40%)、肺癌(33%)等癌症中表达。
抱着最后的希望，该患者于2021年接受了靶向KRASG12D的TCR-T治疗，并在细胞输注前5天，开始应用环磷酰胺+托珠单抗的预处理方案。
TCR-T治疗后第21天，患者的绝对中性粒细胞和血小板计数恢复;治疗第1个月，计算机断层扫描示，患者肺转移病灶消退;治疗后6个月，部分缓解率达72%。
图4 胰腺癌患者TCR-T治疗前后胸部计算机断层扫描对比
▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
难治性鼻咽癌:经TCR-T治疗获得部分缓解
鼻咽癌(NPC)易发生转移，但治疗方法有限，TCR-T疗法为EBV(即转基因Epstein-Barr病毒)阳性鼻咽癌患者提供了新的希望。
2023年ASCO年会上，公布了针对EBV靶向TCR-T细胞的Ⅰ期试验结果(NCT04139057)，共有6例晚期EBV阳性的鼻咽癌患者入组，输注TCR-T细胞后，2例患者(33.3%)达到部分缓解(PR)，截止到数据统计为止，其中1例患者缓解持续时间达9个月;另3例患者(50%)为疾病稳定(SD)。
该研究数据表明，EBV蛋白可能是安全有效的TCR-T靶点，可在晚期EBV阳性鼻咽癌治疗中获得较好的疗效。
其他实体瘤的TCR-T治疗
2023 ESMO大会公布了一项关于“ADP-A2M4CD8单独或与纳武单抗联合治疗实体瘤的Ⅰ期SURPASS临床试验”(NCT04044859)。ADP-A2M4CD8是一种针对黑色素瘤相关抗原 A4 (MAGE-A4) 的 TCR T 细胞疗法，用于治疗符合条件的患有不可切除/转移性实体瘤患者。
截至2023年3月9日，共有51例中位年龄为60岁(范围：31-75岁)的患者入组治疗，这些患者主要患有黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃食管癌、卵巢癌、头颈癌或尿路上皮癌。将这些患者分为两组，即ADP-A2M4CD8单药治疗组、ADP-A2M4CD8与纳武单抗联合治疗组。结果显示：
单药治疗组患者(n=45)的总体缓解率为35.6%[2例完全缓解，14例部分缓解(PR)]。中位缓解持续时间为20.79周(95%CI：11.6，30.9)。
联合治疗组患者(n=6)中，有1例患者获得PR，3例患者疾病稳定，2例患者无法评估(这2例患者未接受纳武单抗治疗，且未进行基线后RECIST评估)。
小编有话说
TCR-T疗法作为一种新型肿瘤治疗方案，具有归巢能力强、安全性良好等优点，弥补了CAR-T疗法在实体瘤治疗方面的缺陷，在肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、滑膜肉瘤等多类实体瘤治疗方面，具有广阔的应用前景。小编也期望未来会有更多的TCR-T产品上市，造福更多的病友，不断延长肿瘤患者的生存期!
如果您也想寻求TCR-T细胞疗法或其他国内外治疗新技术的帮助，可先将病理报告、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]Jia Q,et al.TCR-T cells armored with immune checkpoint blockade in EBV-positive nasopharyngeal carcinoma: The first-in-human phase 1/2 trial[J]. 2023.
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.6047
[2]https://corregene.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=10
[]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d
[3]https://hk.prnasia.com/story/406654-2.shtml
[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662
[5]https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)02995-2/fulltext
[6]https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-center/press-releases/detail/231/adaptimmune-reports-positive-data-in-its-surpass-trial
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