TIL疗法从肿瘤病灶中找到抗癌突破口,化身实体瘤大杀器,暴击肺癌、结直肠癌等
2024年2月16日，美国FDA(食品药品监督管理局)加速批准一款名为“Lifileucel(商品名：AMTAGVI)”的TIL产品上市，用于治疗晚期黑色素瘤，它是全球首款获批用于治疗实体瘤的T细胞疗法，同时也是首款获FDA批准上市的TIL疗法。这也让“TIL细胞”这一深藏在肿瘤组织中的抗癌利器引发广泛关注。
TIL疗法是一种从肿瘤患者自身病灶中，找到“抗癌突破口”的T细胞免疫疗法。既往癌症患者手术切除的肿瘤组织，除了一小部分用于病理诊断外，剩下大部分会作为医疗垃圾丢弃掉，白白浪费了患者体内蕴藏的抗癌能力最强的一类免疫细胞，待到需要使用时，才发现追悔莫及。目前，TIL疗法已在实体瘤领域展现出了良好的疗效，除了黑色素瘤外，还剑指肺癌、结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、胆管细胞癌等多款实体瘤。
TIL细胞:深藏在肿瘤组织中的"抗癌利器"
免疫系统动员免疫细胞进入肿瘤组织，跟肿瘤细胞汇合并杀伤它们。而肿瘤浸润淋巴细胞疗法(tumor-infiltratinglymphocytes，TILs)，就是从癌症患者自身的肿瘤活检组织中，采集浸润的淋巴细胞，之后在体外扩增、培养后，再回输到患者体内，识别并清除癌细胞的一种过继性免疫细胞疗法。与CAR-T、TCR-T等其他T细胞疗法相比，TIL疗法在实体瘤治疗领域具有独特的优势：
1、靶点更广
TIL细胞可识别的靶点更广，可识别的肿瘤抗原更多，可覆盖高度异质性的实体瘤;而TCR-T、CAR-T等通常仅能识别某一特定抗原，并杀伤该抗原阳性的肿瘤细胞。据统计，肿瘤组织中分离出来的免疫细胞，超60%可识别肿瘤;而血液中分离出来的免疫细胞，不足0.5%。
2、精准识别,归巢能力更强
相比来源于外周血的CAR-T或TCR-T疗法，来源于肿瘤组织的TIL细胞的归巢能力更强，可快速定位到肿瘤组织，并在肿瘤内部“定居”，回输后，可被招募到肿瘤部位，精准识别并对抗癌细胞，用于治疗肺癌、黑色素瘤、宫颈癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等多款实体瘤。
3、抗癌的持久性更强
TIL细胞蕴含高比例的肿瘤特异性T细胞，具有天然识别与杀伤肿瘤细胞的能力;同时还蕴含经肿瘤抗原致敏的记忆T细胞，可在体内发挥更持久的抗肿瘤作用。
储存TILs细胞的用处与时机,莫到用时方很晚
肿瘤患者既往通过手术切除的肿瘤病变组织，除了将一小部分做成病理蜡块，用作病理诊断外;剩下大部分的组织会作为医疗垃圾处理掉，这无疑“暴殄天物”，白白浪费了患者自身隐藏的宝贵抗癌免疫细胞!好消息是，目前肿瘤患者可在术前征得主治医生同意后，留存新鲜的肿瘤组织标本，并交给专业的机构，进行TIL细胞分离培养及冻存。
储存TILs细胞有何用武之地
1、用于肿瘤早期患者的术后辅助治疗，从而有助于消灭残留的癌细胞、预防肿瘤复发。
2、用于晚期肿瘤患者的末线补救治疗，有助于在一定程度上，延长患者生存时间、提高生活质量，改善癌症晚期患者“无药可用”的困境。
TILs细胞为何要尽早储存
1、TILs细胞的数量，会随肿瘤的进展而逐渐降低。一项关于“TILs治疗宫颈癌”的研显示，在肿瘤末期的TILs细胞中，CD4+和CD8+的细胞数量显著降低(详见下图)。
2、术后接受辅助性放化疗等治疗，不仅会杀伤癌细胞，同时还会杀伤体内的正常细胞及免疫细胞。因而，术后未经其他治疗时，TILs细胞的抗癌能力最强;一旦接受放化疗等传统治疗后，免疫细胞的杀伤力会随之减弱。
综上，建议患者珍惜有且可能仅有一次的宝贵抗癌机会!术前与主治医师沟通，尽可能保留新鲜的标本组织，并联系专业机构进行TIL细胞的分离及冻存，以备不时之需。如果您还想了解TILs细胞在制备、冻存方面的更多讯息，可致电医学部，了解具体的流程。
TIL疗法的主要治疗步骤
1、手术切除肿瘤组织：医生首先需要切除患者病变部位的肿瘤组织，其内会混杂肿瘤细胞(浅蓝色)及T淋巴细胞(绿色、红色、深蓝色);之后需初步判断切除的组织，能否制备出足够的T细胞。
2、TIL细胞分离扩增：将肿瘤标本运送到专有的GMP设施，进行分离、扩增，并加入高浓度的IL-2(白细胞介素-2)进行培养，一般TIL细胞会在3周左右，扩增至数十亿。
3、测试有用的细胞群：用患者的肿瘤细胞及扩增后的T淋巴细胞反应，将能触发杀瘤效应的T淋巴细胞群，作为阳性TIL群(红色)进行保留;其余的(深蓝色、绿色)进行丢弃(详见下图)。
4、淋巴细胞清除术：患者需在TIL治疗前，接受淋巴细胞清除治疗，为接下来的TIL治疗做准备。
5、TIL回输治疗：将制备好的TIL细胞，以静脉回输等形式，回输到患者体内;之后还需要配合IL-2治疗，以支持患者体内TIL细胞的生长和激活，帮助找到并杀死潜伏在患者体内的癌细胞。
图1 TIL疗法治疗过程示例图
▲图源“TBCF”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
TIL疗法治疗实体瘤疗效惊艳,未来可期
TIL疗法对抗晚期非小细胞肺癌,2例患者完全缓解
一项关于“TIL细胞治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)”的I期临床研究(NCT03215810)，展现出了良好的疗效。入组的13例可评估疗效的转移性NSCLC患者，经TIL细胞治疗后，结果显示如下：
在TIL治疗后的1个月，11例患者(84.6%)的肿瘤负荷减轻，术后首次CT扫描出现彻底消退。有2例患者，更是在治疗1.5年后，达到完全缓解(CR)。
这两例获CR的患者中，有1例既往有吸烟史，确诊为肺腺癌，虽经纳武单抗治疗，但肿瘤仍继续进展，出现转移性淋巴结肿大、肋骨软组织转移等表现。入组接受TIL治疗后，获得完全缓解(CR)，且影像学检查显示，目标病变持续消失(详见下图)。
▲图源“PMC”网站，版权归作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
转移性结直肠癌经TIL治疗后,7个转移灶消退
世界著名期刊《新英格兰医学杂志》，报道了一个“TIL细胞治疗KRAS突变型转移性结直肠癌”的经典案例。这位幸运的患者在47岁时确诊，既往接受过手术、放化疗等传统治疗效果均不理想，癌细胞已扩散至肺部、淋巴结、膀胱等处。此时临床已无其他适合她的治疗方法，万般无奈下，她入组了TIL疗法临床试验(NCT01174121)，治疗后经过为期40天的随访，结果显示如下：
1、达到部分缓解(PR)：根据实体瘤的反应评估标准，该患者治疗后获得了9个月的部分缓解(PR)。且在病灶切除后4个月，该患者在临床上仍无疾病。
2、病灶消退：CT显示，该患者肺部7个转移病灶均已消退，其中6个病灶更是在治疗后9个月时，显示完全消退或持续消退(详见下图)。
图2 患者在TIL细胞治疗前、治疗后(6周/9个月时)，胸部增强计算机断层扫描对比
▲图源“The Philadelphia Inquirer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：箭头代表该患者治疗前后肺部病变情况，主要显示其中4个病变(共7个病变)，其余3处病变于治疗9个月时完全消退，因而未显示。
我国TIL疗法百家争鸣,剑指多款实体瘤
除了美国FDA获批上市的这款天价TIL产品(Amtagvi)外，我国研发也已进入白热化的阶段，多家公司相继公布了TILs管线临床获批的好消息。据悉，我国的TILs疗法是在美国TIL疗法的基础上进行改良，不仅提升了克服肿瘤微环境及自我扩增的能力，而且有望降低治疗成本，开发更适合我国患者的TILs产品。下面全球肿瘤医生网小编，为大家介绍一下我国目前在研的几款较为惊艳的TILs产品，以供参考。
1、GT101:沙砾生物
2022年4月22日，沙砾生物研发的GT101注射液，获国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可(受理号：CXSL2200061)，将为宫颈癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤等实体瘤患者提供新的选择!值得一提的是，GT101是我国首个获批临床的TIL细胞产品!
2、GT201:沙砾生物
2023年7月11日，沙砾生物研发的第二款TIL产品-GT201，获国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可，适用于复发或者转移性实体瘤。值得一提的是，GT201是国内首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL产品。
3、GC101:君赛生物
2022年4月24日，君赛生物研发的一款“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液(即GC101 TIL)”，获国家药品监督管理局(NMPA)临床试验默示许可(受理号：CXSL2200070)。GC101是全球首个无需IL-2输注及淋巴清除的天然TIL细胞治疗产品。
GC101 TIL已在临床研究中，展现出了良好的疗效及安全性，在入组的患者中，2例获得完全缓解(CR)，3例达到部分缓解(PR)，且CR持续时间分别>8个月、>6个月。
4、GC203:君赛生物
2024年2月6日，国家药品监督管理局(NMPA)受理了君赛生物研发的另一款TIL细胞产品“GC203 TIL细胞注射液”的新药临床试验(IND)申请，它是全球首款基于非病毒载体研发的TIL新药品种!
GC203在妇科肿瘤(如子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌)的临床研究中，展现了良好的疗效。在19例可评估疗效的晚期癌症患者中，经GC203治疗后，肿瘤明显且持续缩小，疾病控制率(DCR)高达84.2%，客观缓解率(ORR)也达到了42.1%。
更为惊喜的是，GC203不仅延续了GC101的优势，患者无需清淋治疗;而且也无需与IL-2联用，可在普通病房完成治疗，预计将节省约15万+的配套临床费用，将大幅提升TIL疗法的普及性。
5、ZLT-001:智瓴生物
2023年1月28日，由智瓴生物自主研发的ZLT-001注射液，获国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验默示许可(受理号：CXSL2200552)，适用于晚期复发或转移性宫颈癌。ZLT-001是华南地区首个获批临床的TIL产品。
6、HV-101:天科雅生物
2023年1月29日，天科雅生物医药及杭州厚无生物医药公司联合研发的一款名为“HV-101注射液”的TIL产品”，获NMPA临床试验默示许可(受理号为：CXSL2200574)，适用于晚期复发或转移性实体瘤。
7、LM103:蓝马医疗
2023年7月13日，苏州蓝马医疗技术有限公司研发的一款名为“LM103注射液”的TIL产品，获NMPA临床试验默示许可,拟用于治疗晚期实体瘤。LM103是国内首个获临床许可使用滋养细胞(Feeder)工艺的TIL产品。
8、HS-IT101:华赛伯曼
2023年11月29日，华赛伯曼公司研发的一款名为“HS-IT101注射液”的自体天然加强TIL产品，其新药IND申请获NMPA批准(受理号：CXSL2300599)，用于晚期实体瘤的治疗，Ⅰ期临床试验预计于今年1月启动。
9、BST02:百吉生物
2023年10月26日，百吉生物研发的一款重磅TILs产品-BST02的Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请，获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，适用于各类肝癌的治疗。值得一提的是，BST02是全球首个进入临床阶段的肝癌TIL细胞治疗产品。
10、C-TIL051:西比曼生物
2022年10月，西比曼生物研发的一款新型TIL产品“C-TIL051”的新药IND申请，获美国FDA批准，用于治疗PD-1抗体难治或复发性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。
C-TIL051使用了西比曼生物的专有工艺，与传统方法相比，可更快、更有效的在人体达到临床剂量。除了非小细胞肺癌外，还适用于头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、宫颈癌等泛癌种实体瘤。
小编寄语
TIL疗法自1988年初次尝试在应用于临床以来，已历经30余载的发展，在治疗实体瘤领域具有独特的优势，甚至能助力部分患者实现长期带瘤生存，有望颠覆实体瘤治疗的传统用药模式。
值得欣慰的是，近年我国TILs疗法的研发呈现百家争鸣的态势，据不完全统计，国内已有10余家企业布局TIL疗法的研发，国内首款TIL疗法预计最快将于2026年获批上市!让我们拭目以待!
好消息是，目前我国TILs疗法已正式获批开展人体临床研究，正在招募非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、食道癌、胆管癌、宫颈癌等患者。想寻求TIL疗法帮助，或想咨询肿瘤组织储存的患者，可联系医学部，进行初步评估!
参考资料
[1]Creelan B C,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant linkstatic lung cancer: a phase 1 trial[J]. Nature medicine,2021, 27(8): 1410-1418.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8509078/
[2]Tran E,et al.T-cell transfer therapy targeting mutant KRAS in cancer[J].New England Journal of Medicine,2016, 375(23):2255-2262.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1609279
[3]https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
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