《胃肠道癌症杂志》揭秘CAR-T细胞免疫疗法重大进展,点燃胆道癌、胰腺癌、肝癌等患者生存曙光
胆道癌和胰腺癌同属于消化系统肿瘤，以手术、放射治疗等为代表的传统治疗手段，效果往往较为局限，晚期患者预后通常不尽如人意。
不过值得欣慰的是，近日《胃肠道癌症杂志》回顾了近年来在国际重要年会[如美国临床肿瘤学会(ASCO)、ASCO胃肠道癌症研讨会、欧洲肿瘤内科学会(ESCO)大会]的摘要和报告，以及国际权威临床研究统计网站及数据库中的研究，整理并汇总了CAR-T细胞在治疗胆管癌、胰腺癌中的最新应用进展，为胆道癌、胰腺癌等晚期难治性实体瘤患者，打开了希望之窗!下面全球肿瘤医生网医学部小编帮大家简单盘点一下，以供参考!
CAR-T细胞疗法:点燃胆道癌治疗曙光
胆道癌(BTC)是一组高度侵袭性的异质性肿瘤，在胃肠道肿瘤中的发病率约为3%，根据发病部位不同，通常分为肝内胆管癌(iCCA)、肝外胆管癌(eCCA)、胆囊癌(GBC)、壶腹部癌(AVC)等类型。
根治性切除是治愈该病的唯一可能，然而胆道癌的早期症状不明显甚至无症状。因此，约90%的胆道癌患者一经发现就失去手术的机会，从而导致预后不良，中位总生存期(OS)仅为6~8个月左右。
对于无法切除或转移性胆道癌患者，吉西他滨联合铂类是推荐的标准一线化疗方案。然而令人失望的是，大部分患者对以吉西他滨为基础的化疗不敏感。因此，迫切需要寻求新的治疗方案，来改善胆道癌的预后。
近年来，随着分子靶向药物及免疫细胞疗法的的迅速发展，为胆道癌患者带来了新的曙光!目前，已有多款靶向药研发成功，胆道癌患者终于迎来手术之外的“救命”手段!
▼胆道癌的关键靶点
▲图源“CCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此外，CAR-T细胞疗法在治疗胆道癌和胰腺癌方面也展现出了广阔的应用潜力，该方法利用基因工程技术，来改变T细胞表面特定抗体的表达，从而使其靶向特定的癌症相关抗原，并诱导强大的抗肿瘤活性。
▼CAR-T疗法在治疗胆道癌及胰腺癌中，已发表结果的临床试验汇总
▲数据源自“SPRINGER LINK”，全球肿瘤医生网医学部整理
如何寻求CAR-T疗法帮助
好消息是，目前正有多款CAR-T临床实验正在进行中，主要针对以下靶点及肿瘤类型：
①GUCY2C：用于治疗结直肠癌;
②PSMA：用于治疗前列腺癌等;
③C3：用于治疗肝癌等;
④Claudin18.2：用于治疗胰腺癌、胃癌等;
⑤CEA：用于治疗肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌等;
⑥间皮素(mesothelin)：用于治疗肺癌、胰腺癌、间皮瘤、卵巢癌等;
⑦MUC-1：用于治疗胰腺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、肺癌等;
⑧GPEGFRvII：用于治疗头颈部肿瘤、神经胶质瘤等;
⑨B7-H3：用于治疗肾母细胞瘤、尤文肉瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG)等。
做过基因检测的癌友，可拿出检测报告查看，一旦发现存在上述突变，可联系医学部，初步评估是否有机会参与相关临床试验。看不懂检测报告或想要检测相关靶点或的病友，也可致电全球肿瘤医生网医学部，了解详情或详细解读报告。
CART-EGFR细胞:晚期胆道癌PFS持续超22个月
EGFR是一种受体酪氨酸激酶，在胆管癌中普遍表达，是治疗晚期胆管癌的有效治疗靶点。《临床癌症研究》杂志报道了一项关于“CART-EGFR(一种EGFR特异性CAR-T细胞疗法)，治疗晚期不可切除、复发/转移性胆道癌(BTC)”的临床研究(NCT01869166)。
本研究共入组19例EGFR阳性(>50%)的晚期不可切除、复发/转移性胆道癌(BTC)患者(胆管癌14例、胆囊癌5例)。中位年龄为57岁(范围：39-70岁)。这些患者入组后，先接受白蛋白结合型紫杉醇+环磷酰胺预处理，之后以剂量递增的方式，回输制备好的CART-EGFR细胞。治疗后结果显示：
1、获得完全缓解(CR)或病情稳定(SD)：在17名可评估疗效的患者中，治疗后，其中1例患者获得完全缓解(CR)。10例患者在2.5~15个月内，达到病情稳定(SD)，详见下图。
▲图源“AACR”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：
①“两条红线之间的范围”：表示达到病情稳定(SD)。
②“★”：表示患者3在治疗1个月后，被评估为部分缓解(PR);1个月后重新评估时，则显示达到病情稳定(SD)。
2、中位无进展生存期(PFS)：用Kaplan-Meier方法分析，17例可评估的患者中，从第1周期治疗开始的中位无进展生存期(PFS)为4个月(范围为2.5–22个月)，详见下图。
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3、原发灶及转移灶消失：治疗后达到完全缓解(CR)的这名幸运患者，诊断为远端胆管癌(dCCA)，且伴有腹膜后淋巴结转移。该患者在接受CART-EGFR细胞治疗后3个月达到完全缓解(CR)，复查CT和PET/CT显示，代谢性原发性肿瘤病灶、转移性腹膜后淋巴结消失(详见下图)。该患者的PFS持续长达22个月以上。
图1 患者在CART-RGFR细胞治疗前，治疗后1、3、10和15个月的CT图像对比
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注：红色箭头表示：原发性肿瘤和腹膜后淋巴结转移。
总之，上述结果表明，CART-EGFR细胞免疫治疗是EGFR阳性晚期复发/转移性胆道癌的安全且有效的治疗策略，为晚期患者提供了一种新的可行性方法。
国研CT041 CAR-T细胞重创胰腺癌,肿瘤缩小超30%
CLDN18.2(Claudin 18.2)为紧密连接蛋白CLDN18的家族成员，在多种恶性肿瘤(如消化系统恶性肿瘤、食管癌、肺腺癌、卵巢癌)中广泛表达，尤其在消化系统恶性肿瘤中多见，包括60%的胰腺肿瘤、80%的胃肠道腺瘤。
世界知名期刊《血液学与肿瘤学杂志》上，曾报道过“CT041治疗转移性胰腺癌后，肿瘤病灶显著缩小”的案例。本例患者为一名58岁的女性，确诊为转移性胰腺癌，既往曾接受过多种标准治疗，但效果不佳，肿瘤持续进展，且已发生全身转移，此时临床再无适合她的其他方法。抱着最后一丝希望，她入组了CT041(我国自主研制的一款针对Claudin18.2的新型CAR-T细胞产品)的临床试验。
令所有人惊喜的是，该患者在接受CT041治疗后，奇迹般地获得了部分缓解(PR)，不仅靶病灶显著缩小超过30%，而且肺转移灶竟然也出现了大幅度缩小(详见下图)!
图2 该患者在CT041治疗前后，肺部影像学对比
▲图源“Penn Medicine News”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：“★”表示“原发病变”
CAR-T在这些消化道肿瘤中"大显身手"
1、结直肠癌
GCC19CART是我国研发的一款CAR-T细胞产品，已获美国食品和药物管理局(FDA)授予的快速通道资格，用于结直肠癌的治疗。
根据实体肿瘤疗效评价的标准，8例2级剂量组患者的ORR高达50%(4/8)，13例1级剂量组患者的客观缓解率(ORR)达到15.4%(2/13)!
2、晚期肝细胞癌
国际知名期刊《癌症通讯》杂志，报道了一个“GPC3 CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌，完全缓解长达7年”的轰动案例!
本例幸运患者是一名54岁男性，确诊肝细胞癌后，接受了手术治疗，但癌症在术后3个月后复发，甚至出现腹膜后淋巴结转移等表现。他抱着最后的希望，参加了中国进行的CAR-GPC3 T细胞临床试验。据悉，GPC3在70%~80%的肝细胞癌中高表达，是精准治疗肝癌细胞的“黄金”靶标!
该患者在入组接受CAR-GPC3 T细胞治疗2周后，获得完全缓解(详见下图)。幸运的是，截至目前他已实现7年以上无瘤生存!
3、上皮性肿瘤
我国进行过一项关于“EpCAM CAR-T细胞，治疗上皮性肿瘤”的1期临床研究(NCT02915445)。本次共入组12例III期或IV期晚期EpCAM阳性的上皮性肿瘤患者，包括直肠癌、结肠癌、胃癌等。入组接受环磷酰胺+氟达拉滨预处理化疗，以及EpCAM-CAR-T细胞治疗后，结果显示：
2例患者获得部分缓解(PR)，5例患者在治疗后保持病情稳定(SD)状态;3例患者无进展生存期(PFS)超过23个月(约700天)!且所有患者均未出现治疗相关的细胞因子释放综合征(CRS)。
小编寄语
美国生物学家乔治•戴利曾说过：“如果说20世纪是药物治疗的时代，那么21世纪就是细胞治疗的时代”。随着医学技术的不断发展，以过继性免疫细胞治疗、癌症疫苗等为代表的肿瘤免疫疗法，也成了继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤治疗方法。
其中就不得不提到获得突破性进展的CAR-T细胞疗法，随着多款产品相继获批上市，CAR-T进入井喷式的发展模式。虽然CAR-T细胞疗法在胰腺癌、胆管癌中的应用仍处于起步阶段，且可用的临床数据有限，但随着更多靶点的涌现、并结合新技术增强抗原导向，CAR-T细胞终将突破价格和实体瘤的瓶颈，造福更多的晚期癌症患者!想寻求CAR-T疗法或国内外其他抗癌新技术帮助的患者，可将近期病理报告、治疗经历、出院小结、影像学检查结果等资料，提交至医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]Drougkas K,et al.CAR-T Cell Therapy in Pancreatic and Biliary Tract Cancers: An Updated Review of Clinical Trials[J]. Journal of Gastrointestinal Cancer, 2024: 1-14.
https://link.springer.com/article/10.1007/s12029-024-01054-2
[2]LaPelusaM,et al.Targetedtherapiesinadvancedbiliarytractcancers—anarrativereview[J].Chineseclinicaloncology,2023,12(2):14.
https://cco.amegroups.org/article/view/111390/html
[3]Guo Y,et al.Phase I Study of Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells in Patients with EGFR-Positive Advanced Biliary Tract Cancers. Clin Cancer Res. 2018 Mar 15;24(6):1277-1286.
https://aacrjournals.org/clincancerres/article/24/6/1277/476/Phase-I-Study-of-Chimeric-Antigen-Receptor
[4]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive linkstatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol.2023 Sep 9;16(1):102.
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01491-9
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