2024年ASCO大会:四款中国CART疗法大展拳脚,重击结直肠癌、胰腺癌、血液肿瘤,总缓解率近100.0%
ASCO年会是全球最大的多学科肿瘤学会议，每年都有来自全球100多个国家的肿瘤学专家、学者参会，共同探讨当今各类恶性肿瘤治疗的前沿进展，因此也被亲切地誉为“肿瘤界的奥斯卡盛会”。今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会也如期而至，已于2024年5月31~6月4日期间，在美国芝加哥盛大召开。
本次大会除了公布癌症新药治疗领域的最新研究成果外，还展示了各国在癌症免疫治疗领域取得的最新成就。其中，我国几款自研的CAR-T产品也惊艳亮相，为血液肿瘤及多款实体瘤患者带来了“一线生机”!同时也在世界舞台上，展示了我国在前沿抗癌研发领域的实力，下面全球肿瘤医生网医学部小编就简单盘点一下，以供大家参考。
国研新型CAR-T疗法,多款血液肿瘤克星
CD7 CAR-T细胞:暴击血液肿瘤,患者获得完全缓解
复发或难治性血液系统肿瘤患者的治疗选择有限且预后不良，5年总生存率不到20%。虽然异基因造血干细胞移植(HSCT)为治疗侵袭性血液系统癌症提供了一种关键策略，但HSCT治疗也可能出现移植物抗宿主病(GVHD)、条件相关毒性作用等不良反应，此外，部分健康状况不佳的患者也无法接受该治疗。因此，迫切需要寻求新的治疗方法，而CAR-T疗法的出现，为血液肿瘤患者带来了新的希望。
世界知名期刊《新英格兰医学杂志》报道了一项关于“CD7 CAR-T细胞，治疗复发或难治性CD7阳性血液肿瘤”的临床研究(NCT04599556)。
2021年11月~2023年9月期间，共入组10例复发或难治性CD7阳性癌症患者，其中包括7例急性骨髓系白血病(AML)、2例T细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)、1例T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(IVA级)。中位年龄为56.5岁(范围，13.7~72.5岁)，所有患者均有骨髓受累表现，中位原始细胞百分比为36.0%(范围，2~87)，原始细胞CD7表达的中位百分比为93.0%(范围，80.7~97.7)，且既往均接受过大量治疗，中位疗程为9.5个疗程(范围，4~15个疗程)。入组后，先接受强化淋巴细胞清除方案(环磷酰胺、氟达拉滨、依托泊苷)，之后接受CD7 CAR-T细胞回输治疗。经过15.1个月的中位随访，结果显示：
1、完全缓解(CR)：所有患者(n=10)在接受CAR-T细胞治疗后，均获得完全缓解(CR)。但血液学恢复不完全，并有4级全血细胞减少症。截至2023年11月8日(数据截止日)，6例患者未接受任何治疗，仍处于微小残留病灶(MRD)阴性完全缓解状态(详见下图)。
▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、总生存率：1年预估总生存率为68%[95% 置信区间(CI)，43~100]，详见图a。
3、无病生存率：1年预估无病生存率为54%(95% CI，29~100)，详见图b。
▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
OriCAR-017:复发/难治性多发性骨髓瘤的新希望,总缓解率可达100.0%
OriCAR-017是一种新型靶向GPRC5D的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法，其新药IND在获得中国国家食品药品监督管理局(NMPA)批准后，在2024年1月又获得美国FDA的IND批准，为复发性/难治性多发性骨髓瘤(RR MM)患者，带来了新的治疗希望。
▲截图源自“ASCO Publications”
2024美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，公布了“OriCAR-017治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RR MM)1期临床试验”的长期随访结果。该研究共入组10例RR MM患者，位年龄为64岁(范围为41~71岁)，截止至2024年1月16日，最后一名患者已完成了24个月的随访，结果显示：
1、在所有患者(n=10)中：其总缓解率(ORR)达到惊人的100.0%!严格完全缓解率(sCR)为80.0%。中位无进展生存期(mPFS)为11.37个月(95%C1，5.93-18.00)。中位缓解持续时间(mDoR)为10.43个月(95%CI，5.00-17.00)。在治疗第28天，微小残留病灶阴性率(MRD)达到了100%;且在第3个月时，进一步检测确认仍显示100%阴性。
2、在高剂量组中(67%为BCMA CAR-T经治患者)：中位无进展生存期(mPFS)为19.10个月(95%CI，8.30-NR)，中位缓解持续时间(mDoR)为17.23个月(95%CI，7.33-NR)。
综上，OriCAR-017对复发/难治性多发性骨髓瘤(RR MM)，包括抗CD38、PIs、IMIDs难治且BCMA CAR-T治疗失败的患者，均表现出深入且持久的反应，且安全性良好。长期疗效及安全性随访结果表明，OriCAR-017有望成为RRMM患者的有效治疗选择!
中国患者如何寻求CAR-T疗法帮助?
目前正有多款CAR-T临床实验正在进行中，主要针对以下靶点及肿瘤类型：
①GUCY2C：用于治疗结直肠癌;
②C3：用于治疗肝癌等;
③PSMA：用于治疗前列腺癌等;
④Claudin18.2：用于治疗胃癌、胰腺癌等;
⑤CEA：用于治疗胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等;
⑥MUC-1：用于治疗肝癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌等;
⑦GPEGFRvII：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤等;
⑧间皮素(mesothelin)：用于治疗胰腺癌、肺癌、卵巢癌、间皮瘤等;
⑨B7-H3：用于治疗尤文肉瘤、髓母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG)等。
做过基因检测的癌友，可自行查看检测报告，一旦发现存在上述突变，可咨询医学部，初步评估是否有机会参加相关的临床试验。看不懂检测报告或想要检测相关靶点的病友，也可致电医学部，详细解读报告或了解检测详情。
新型CAR-T疗法横空出世,剑指多款实体瘤
IM96:针对转移性结直肠癌,中位无进展生存期达7个月之久
IM96是一款靶向GUCY2C(鸟苷酸环化酶2C)的CAR-T疗法。其中，GUCY2C靶点在结直肠癌的所有阶段均有异位表达，且在肠道中受限。
▲截图源自“ASCO Publications”
本次ASCO大会公布了“IM96治疗转移性结直肠癌的I期临床研究(NCT05287165)”结果。截至2023年12月，共有20例既往接受过≥3种疗法失败的患者入组，中位年龄为52.5岁，其中55%的患者存在肝转移，60.0%的患者发现KRAS突变，15.0%的患者发现BRAF突变，5.0%的患者发现NRAS突变。入组后先接受氟达拉滨+环磷酰胺预处理;之后再接受IM96单次回输治疗。并按照回输的细胞剂量不同，分为四组，即DL1组(3×108)、DL2组(6×108)、DL3组(12×108)、DL4组(20×108)。
结果显示，在19例可评估疗效的患者中，疾病控制率(DCR)高达73.7%，客观缓解率(ORR)达26.3%。其中，DL3组患者的客观缓解率(ORR)达到40.0%，中位无进展生存期(PFS)为7个月，中位反应持续时间为10个月。无反应患者在6个月内，均未出现疾病进展。肿瘤反应与所有患者的癌胚抗原水平显著下降相关。
总之，上述结果显示，IM96在pMMR转移性结直肠癌(mCRC)患者中，具有持久的疗效和可接受的安全性，尤其在肝转移患者中显示出较高的治疗潜力。
针对结直肠癌的CAR-T细胞治疗方法
首先，获取、选择，并在体外激活人类T细胞。
其次，进行基因改造，以诱导T细胞中的CAR表达，并扩增和配制获得CAR-T细胞，以制造具有相应质量控制的CAR-T细胞产品。
最后，将CAR-T细胞产品施用于患者，预计通过靶向不同的结直肠癌(CRC)抗原，以精准识别并清除肿瘤细胞(详见下图)。
▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
CT041-CG4006:治疗胃肠道肿瘤1阶段结果,疾病控制率高达83.0%
CT041是一款靶向claudin18.2(CLDN18.2)的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞候选产品，用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤(如胃癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌)等。CLDN18.2在多种恶性肿瘤，尤其是胃肠道肿瘤中高表达，因而正在成为癌症治疗的新靶点。CT041于2020年，被美国食品药品监督管理局(FDA)授予“孤儿药”资格，用于胃癌/食管胃结合部腺癌的治疗;该产品又于2021年，被欧洲药品管理局(EMA)授予“孤儿药”资格，用于治疗晚期胃癌。
▲截图源自“ASCO Publications”
在2024年ASCO大会上，公布了“CT041-CG4006第1阶段试验(NCT03874897)的最终结果”。在2019年3月26日~2024年1月26日期间，共有98例患者入组接受CT041回输治疗，其中包括胃癌(n=73)、胰腺癌(n=10)、肠癌(n=8)、胆道癌(n=4)、其他肿瘤(n=3)，中位随访期为29.7(范围：1.2，35.5)个月。结果显示如下：
1、在所有患者(N=98)中：其客观缓解率(ORR)为37.8%，疾病控制率(DCR)高达75.5%，中位总生存期(OS)为8.4个月(95% CI：7.0,10.0)，中位无进展生存期(PFS)为4.4个月(95% CI：4.0,6.0)。
2、在接受CT041单药治疗，且所有可评估疗效的胃癌(GC)患者(n=55)中：其中位总生存期(OS)为9.7个月(95%CI：7.1，14.4)，中位无进展生存期(PFS)为5.8个月(95%CI：4.2，8.4)。其中，在可测量病变的患者(n=47)中，客观缓解率(ORR)为57.4%，疾病控制率(DCR)高达83.0%!
CT041治疗胰腺癌后,获得完全缓解的案例
除了本次ASCO大会公布的惊艳数据外，CT041在治疗胰腺癌方面也展现出了不俗的成绩。全球著名期刊《血液学与肿瘤学杂志》，就曾报道过一个“CT041治疗转移性胰腺癌后，获得完全缓解”的案例。本例幸运患者为一名75岁的女性，确诊为pT2N0胰腺癌，既往虽接受了手术、化疗、放疗等传统治疗，但肿瘤依然进展，并出现肺部转移。
由于该患者CLDN18.2 IHC 为3+，60%，符合CT041的入组标准，抱着最后一丝希望，她入组了CT041临床试验。入组后，先接受了淋巴细胞清除方案(环磷酰胺、氟达拉滨、白蛋白结合型紫杉醇);之后接受CT041回输治疗。
结果显示，该患者在CT041输注后4周时，获得部分缓解(PR);更令人惊叹的是，她肺转移的靶病灶随后消失，并达到完全缓解(CR)(详见下图)。而且直到2023年7月18日最后一次随访时，她的肿瘤仍得到良好控制。
▼该例患者CT041治疗前后，影像学对比
▲图源“Penn Medicine News”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：“红色箭头”表示：目标病变;“★”表示：原发病变。
小编寄语
2024年度ASCO大会即将落下帷幕，除了上文提到的我国自研的多款CAR-T细胞疗法外，还有各国众多最新的抗癌研究进展相继公开，全球肿瘤医生网医学部后续也会及时为大家更新与会内容，敬请期待!
癌症作为一种极其复杂且高度突变的复杂疾病，严重威胁患者的健康。随着医学技术的不断发展，如何让癌症患者活得更久、生存质量更高、复发的风险更低，逐渐成为当今各国科研人员的热门研究方向!值得欣慰的是，近年来，以过继性免疫细胞治疗(如CAR-T、TCR-T疗法)、癌症疫苗等为代表的肿瘤免疫疗法，逐渐成了继手术、化疗、放疗后的第四种肿瘤治疗方法。此外，更是涌现出了一批新型的抗癌手段：比如通过基因检测，选择特定的抗癌靶向药;及时存储TIL细胞，以预防肿瘤复发或作为晚期末线治疗手段;适当补充益生菌、调整肠道菌群，充分利用人体第二大免疫器官-肠道，来增加免疫治疗效果……
如果您对当前的治疗方案不满意，或想寻求CAR-T等国内外其他抗癌新技术的帮助，可以咨询医学部，详细评估病情，或申请国内外抗癌专家会诊。
参考资料
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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2313812
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https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01491-9
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