KRAS基因突变靶向药"多点开花",实体瘤KRAS突变患者曙光将至
KRAS靶点难以成药的魔咒,终将被打破
KRAS基因是人类癌症中最常见的致癌驱动突变之一，在多种癌症类型中均有发现，包括胰腺导管癌、肺癌、结肠癌等。以美国为例，每年大约有180万新的癌症病例被诊断出来，其中约11.6%(21万人)存在KRAS突变(详见下图)。
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注：粉色区域代表：所有KRAS突变的患者。
其中，KRAS G12D是已知的主要突变之一(详见下图)，也被喻为KRAS中的“钻石亚型”，存在于34%的胰腺导管腺癌(PDAC)、12%的结直肠癌(CRC)、4%的肺腺癌和部分其他实体瘤中。
图1 KRAS突变的类型和比例
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注：所选肿瘤类型中，总体发病率最高的前6个KRAS等位基因
KRAS靶点于1982年正式登上癌症研究的历史舞台，作为最早发现的肺癌驱动基因，因独特的蛋白形状，在此后的40年中，一直被医学界视为“不可成药”的靶点，也是史上最“臭名昭著”的靶点。这也意味着，患者一旦化疗或免疫疗法失败，几乎完全没有可用的靶向治疗方案，很多病友在绝望的等待中遗憾离去。
不过值得欣慰的是，近些年来，随着首批KRAS G12C抑制剂的诞生，以及针对不同类型KRAS突变的创新药的相继涌现，KRAS靶点不可成药的魔咒终将被打破，为化疗或免疫治疗失败的胰腺癌、结直肠癌等实体瘤患者，带来了一线曙光!下面全球肿瘤医生网医学部小编，简单盘点几款疗效惊艳的KRAS抑制剂，以供癌友们参考。
KRAS靶向药"多点开花",实体瘤KRAS突变患者曙光将至
国研KRAS抑制剂-IBI351,剑指非小细胞肺癌,疾病控制率高达96.7%
IBI351(GFH925)是我国自研的一款新型、强效的KRAS G12C抑制剂，通过阻断KRAS的信号转导，来诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖。目前，该药已获优先审批资格，并被中国国家药品监督管理局授予国研创新药的突破性疗法认定，用于接受过≥1线全身治疗的KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。
2023年AACR(美国癌症研究协会)大会上，公布了IBI351的1期临床研究结果。截至2023年2月10日，共纳入67例可评估疗效的患者，结果显示：
1、部分缓解(PR)：约61.2%(41例)患者，在治疗后获得了部分缓解(PR)。
2、客观缓解率(ORR)：在所有可评估疗效的患者中(n=67)，其客观缓解率(ORR)达到61.2%;在接受推荐2期剂量(RP2D，即600mg，2次/天)的患者(n=30)中，其ORR达到66.7%。
3、疾病控制率(DCR)：在所有可评估疗效的患者中(n=67)，其疾病控制率(DCR)高达92.5%;在接受推荐2期剂量(RP2D，即600mg，2次/天)的患者(n=30)中，其DCR更是高达96.7%!
D-1553与西妥昔单抗强强联合,打击结直肠癌,疾病控制率高达95%
D-1553(Garsorasib)是我国自主研发的一款新型、口服的高效KRAS G12C抑制剂，可强烈抑制肿瘤生长，且具有较高的中枢神经系统渗透性。
在2023年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上，中山大学肿瘤医院研究团队公布了该药的2期临床研究(NCT04585035)结果。截至2023年8月10日，共入组40例可评估疗效的晚期或转移性KRAS G12C突变的结直肠癌患者，这些患者既往接受过平均2种(1~6种)治疗方案无效，入组后给予D-1553联合西妥昔单抗治疗，经过为期9.1个月的中位随访，结果显示：
双药联合治疗的总体缓解率(ORR)达到45.0%，疾病控制率(DCR)高达95.0%!其中，50%的患者达到疾病稳定(SD)。这也意味着，近一半的患者接受D-1553联合西妥昔单抗治疗后，肿瘤显著缩小30%以上;此外，几乎所有患者均出现病灶不同程度的缩小或者控制稳定。
GDC-6036:泛癌种的新型KRAS抑制剂闪亮登场,肿瘤显著缩小或消失
GDC-6036(Divarasib)是一款口服、高效的选择性KRAS G12C抑制剂，可将KRAS G12C癌蛋白锁定在非活性状态，并关闭致癌信号，从而抑制癌细胞的生长，目前该药正研究用于非小细胞肺癌、结直肠癌、其他实体瘤的治疗。
GDC-6036的Ⅰ期临床研究，共入组137例患者，包括55例结直肠癌患者、60例非小细胞肺癌患者、22例其他实体瘤患者(包括胰腺腺癌、胆管癌、乳腺癌、十二指肠腺癌、阑尾腺癌、子宫内膜鳞状细胞癌、肛门腺癌、胃腺癌等)，入组后给予不同剂量的GDC-6036治疗。结果显示：
1、在非小细胞肺癌患者(n=58)中：59%获得部分缓解(PR)，29%达到病情稳定(SD)、2%幸运的获得了完全缓解(CR)。这也意味着，超过一半的患者，在接受GDC-6036治疗后，病灶显著缩小30%以上，甚至有患者病灶完全消失。
▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、结直肠癌(n=55)中：在所有剂量水平中，35%的患者达到部分缓解(PR)，49%的患者达到病情稳定(SD)，2%的患者获得完全缓解(CR)。
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3、在其他实体瘤患者(n=22)中：36%的患者达到部分缓解(PR)，50%的患者达到病情稳定(SD)。
小编寄语
我国的新药研发水平，正以前所未有的“中国”速度，迈向世界前列!即便针对令人闻风丧胆的KRAS突变，也有诸多新药的临床研发正在如火如荼地进行中。除了开篇提到的这款由日本研发且获我国新药IND批准的ASP3082注射液外，还有我国自研的IBI351、D-1553、GDC-6036、JAB-21822、GH35等众多新型KRAS抑制剂，不仅打破了KRAS突变难以成药的“魔咒”，更为曾经无药可用的晚期癌症患者带来了一丝曙光!小编也期望未来能有更多的抗癌新药获批并逐步纳入医保，以造福更多的肿瘤患者。
做了基因检测的病友，可自行查看检测报告，一旦发现存在KRAS突变，可联系医学部，了解详细的入排标准或进行初步评估。看不懂检测报告或想申请国内外其他抗癌新技术帮助者，也可咨询医学部。
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