TIL细胞疗法疾病控制率高达77.8%,向欧洲药品管理局(EMA)提交上市许可申请,向黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌发起猛攻
据“雅虎财经”报道，Iovance Biotherapeutics公司研发的一款名为“Lifileucel”的TIL产品，已于2024年6月28日，正式向欧洲药品管理局(EMA)提交上市许可申请，用于既往接受过PD-1抑制剂治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者。如果本次能顺利获批，Lifileucel将成为所有欧盟成员国中，首个也是唯一一个获批的TIL细胞疗法。此前，该药已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，是实体瘤免疫细胞治疗领域的重要里程碑!
本次向欧盟监管部门提交的申请，是TIL疗法向全球扩张的关键一步。据悉，Lifileucel将于2024~2025年间在全球多个国家(如英国、加拿大、澳大利亚)提交多项上市申请，让我们拭目以待!
▲截图源自“yahoo finance”
实体瘤希望之光:初代TIL疗法,DCR高达77.8%
Lifileucel(Amtagvi)是首创的个性化免疫疗法，同时也是全球首款TIL细胞药物!以及唯一获得FDA批准的治疗实体瘤的T细胞疗法，可扩增患者黑色素瘤中，已经存在的抗癌免疫细胞，在实体瘤治疗领域留下了不可磨灭的印记!Lifileucel的生产方法是从患者肿瘤肿瘤组织内采集T细胞，在体外扩增、培养后，再重新回输到患者体内，这些T细胞在回输后，会寻找并识别癌症新抗原，并摧毁癌细胞，从而达到治疗目的。
Lifileucel此次获批是基于C-144-01 2期临床研究结果，该研究共纳入153例患(IIIC/IV期)转移或不可切除的黑色素瘤患者，既往接受过包括PD-1阻断剂在内的至少一项全身治疗后，疾病仍然继续进展。这些患者在入组接受病灶切除术、淋巴细胞清除、Lifileucel治疗、IL-2治疗后，结果显示：
1、中位总生存期：中位总生存期(OS)为13.9个月，12个月总生存率为54.0%。
2、中位无进展生存期：中位无进展生存期(PFS)达4.1个月;12个月无进展生存率为28.3%(详见下图)。
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3、疾病控制率：疾病控制率(DCR)高达77.8%!换言之，近80%的晚期黑色素瘤患者，在Lifileucel治疗后，表现出病情控制稳定或肿瘤缩小!
4、客观缓解率：独立审查委员会评估的客观缓解率(ORR)为31.4%，其中40例患者获得部分缓解(PR)，8例患者达到完全缓解(CR)。
中国患者如何寻求TIL疗法帮助?
好消息是，目前我国有多款TILs疗法的临床试验正在招募患者，主要针对黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌、肾癌、宫颈癌、输卵管癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌等多款实体瘤。
想寻求TIL疗法帮助或想了解肿瘤组织储存相关信息的患者，可将近期病理报告、影像学检查报告、出院小结、完整的治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估!
隐藏在癌细胞内的"抗癌利器"-TIL细胞
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是从患者自身肿瘤组织中采集分离的T细胞，在体外进行扩增、培养后，再注入患者体内，为人体补充抗癌T细胞，这些T细胞天生具有识别癌细胞表面独特标记的非凡能力，并对癌细胞发起强大的攻击。
TIL与CAR-T疗法的对决
T细胞是人体免疫系统的关键成员，在癌症免疫疗法中发挥着重要作用。TIL细胞疗法与CAR-T细胞疗法类似，均属于过继性T细胞疗法，也都是从人体中取出健康细胞，然后在实验室中进行改造，以对抗癌症。但二者也有显著的差异：
1、CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞是经过基因改造的免疫细胞，旨在识别癌细胞表面上存在的特定抗原。其治疗过程包括分离患者的T细胞，并对其进行改造，相当于在T细胞上安装一个“CAR”导航头，回输后使其能靶向并消除表达指定标志物的癌细胞。CAR-T细胞在治疗某些类型的血液肿瘤方面(比如淋巴瘤、B细胞白血病等)，表现出显著的临床反应，部分常规治疗失败的患者，也能获得长期缓解。
但与血液肿瘤中癌细胞能自由流通不同，实体瘤由于肿瘤微环境的限制，仿佛在肿瘤表面构建了一个坚固的“堡垒”，阻碍了CAR-T细胞的浸润和功能，从而削弱了它们有效寻找和摧毁癌细胞的能力。因而，CAR-T细胞在治疗黑色素瘤等实体瘤方面，存在一定的限制。不过值得欣慰的是，近年来研究人员不断探索新方法，以求突破实体瘤壁垒!
▼CAR-T与TIL疗法制备过程对比图
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2、TIL细胞疗法
TIL构成了可识别多种抗原的多样化T细胞库，该疗法使用从实体肿瘤组织中，提取并在体外扩增的T淋巴细胞，旨在靶向癌细胞上MHC呈现的新抗原，回输到肿瘤患者体内后，可显著抑制肿瘤生长。
TIL细胞打击实体瘤的五大优势
与CAR-T疗法相比，具有以下优势：
1、克服实体瘤微环境限制：TIL细胞已找到进入肿瘤的途径，这意味着它们天然就具有绕过实体瘤难以渗透的微环境所需的特性。
2、脱靶风险较低：由于每位患者的TIL细胞，已针对自身肿瘤具有特异性，因而脱靶效应的风险很低，且不需要通过基因改造，来赋予细胞的肿瘤特异性。
3、靶点更广：与CAR-T细胞疗法仅能识别并杀伤某一特定抗原的癌细胞不同，TIL细胞可识别的肿瘤抗原更多、靶点更广，能覆盖高度异质性的实体瘤。
4、抗癌持久性更强：因TIL细胞内含经肿瘤抗原致敏的记忆T细胞，故可在体内发挥更加持久的抗肿瘤作用。
5、克服肿瘤异质性：与其他免疫细胞的疗法相比，从单个患者体内分离出的TIL细胞，通常包括多个不同的TIL克隆，这些细胞可识别患者肿瘤内的各种标记物，使TIL细胞疗法能更好地应对实体瘤的异质性。
TIL细胞疗法重拳出击多款实体瘤
GC203:精准打击卵巢癌,总生存率达68.8%
GC203是由君赛生物研发的一款通过膜结合IL-7增强，非病毒载体基因修饰的TIL疗法(mbIL-7-TIL)，这是我国研发的一款无需清淋、无需联合IL-2治疗的TIL疗法，每位患者预计将节省15万左右的临床费用。
GC203的1期临床试验(NCT05468307)结果，在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上一经公布，就引起广泛关注。在2021年9月~2024年1月期间，招募的18例可评估疗效的复发性卵巢癌患者，ECOG体能状态为1或2，既往接受过中位2.5线的化疗方案。入组接受GC203 TIL细胞回输治疗后，结果显示：
1、疾病控制率(DCR)：DCR为83.3%(95%CI:60.8-94.2)。
2、总生存率(OS)：12个月总生存率为68.8%(95%CI:49.3-95.9)。
3、客观缓解率(ORR)：客观缓解率达到33.3%(95%CI:16.3-56.3)，其中，完全缓解(CR)率为11.1%。
值得一提的是，其中1例卵巢子宫内膜样癌患者(患者01)，既往接受过五线全身治疗(包括PARPis、化疗等)后，病情仍持续进展，入组接受GC203 TIL输注后，达到部分缓解(PR)，阳性率为66%，且目标病灶缩小(详见下图)。
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转移性乳腺癌的新希望,患者获完全缓解
《临床肿瘤学杂志》曾报道过一项使用“TIL细胞治疗乳腺癌”的2期临床试验。本次入组的6例患者，除接受TIL细胞治疗外，还接受了派姆单抗治疗，以防止新引入的T细胞失活。
治疗后结果显示，50%(3/6)的患者出现肿瘤缩小表现，肿瘤分别缩小52%(6个月)、69%(10个月)。这些患者在接受TIL治疗后，分别在约5年和3.5年后，未见癌症迹象。
值得一提的是，其中1例转移性乳腺癌患者，在治疗前，其肝脏(左下)、胸壁(左上)均可见转移性病变。入组接受TIL细胞治疗后，肿瘤完全缩小，换言之，她幸运地获得了完全缓解(CR)!而且治疗5年后复查影像学显示，至今仍未患癌症。
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TIL疗法精准打击转移性非小细胞肺癌,2例患者获得完全缓解
全球知名期刊《nature》子刊《Nature medicine》，曾报道过一项使用“TIL细胞治疗晚期转移性非小细胞肺癌(NSCLC)”的I期临床研究(NCT03215810)。
在13例可评估疗效的转移性NSCLC患者中，经TIL治疗后1个月，结果显示：84.6%(11/13)的患者肿瘤负荷减轻，术后首次CT检查出现彻底消退表现。其中2例患者，更是在治疗1年半后，幸运地获得了完全缓解(CR)。
值得一提的是，有1例获得完全缓解的肺腺癌患者，既往接受过纳武单抗治疗，肿瘤仍持续进展，并出现肋骨软组织转移、淋巴结转移等表现。其在接受TIL治疗后，目标病灶持续消失(详见下图)。
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小编寄语
首款获FDA批准的TIL产品-Lifileucel的出现，并非一蹴而就，而是历经了30余载的发展历程。值得欣喜的是，Lifileucel近期再次冲击欧洲药品管理局(EMA)，未来更将不断扩大应用版图，让全球更多地区的患者获益。
我国TILs产品的研发也紧追欧美的脚步，在美国TIL疗法的基础上，经过特殊改良，进一步增加自我扩增能力，更好地克服肿瘤微环境!近年来，更研发出无需清淋、无需联合IL-2治疗的自研TILs产品，不仅降低了成本，而且也大大提升了安全性，将让更多的实体瘤患者受益!目前我国多款TILs疗法已正式获批临床研究，主要针对乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、食道癌、胆管癌等多款实体瘤。如果您对目前的治疗不满意，或想寻求TIL等新型抗癌疗法的帮助，可咨询医学部，初步评估病情或了解肿瘤组织储存的更多讯息。
参考资料
[1]Chesney J,et al.Efficacy and safety of lifileucel,a one-time autologous tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) cell therapy, in patients with advanced melanoma after progression on immune checkpoint inhibitors and targeted therapies: pooled analysis of consecutive cohorts of the C-144-01 study. J Immunother Cancer.2022 Dec;10(12):e005755.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9748991/
[2]Singh R.Beyond the CAR T Cells: TIL Therapy for Solid Tumors[J]. Immune Network, 2024, 24(2).
https://immunenetwork.org/DOIx.php?id=10.4110/in.2024.24.e16
[3]Guo J,et al.A phase I single-arm, open-label trial of engineering tumor-infiltrating lymphocytes with membrane-bound IL-7 for recurrent ovarian cancer[J]. 2024.
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.5552
[4]Creelan B C,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant linkstatic lung cancer: a phase 1 trial[J]. Nature medicine,2021, 27(8): 1410-1418.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8509078/
[5]https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2022/personalized-immunotherapy-linkstatic-breast-cancer
[6]https://finance.yahoo.com/news/iovance-biotherapeutics-submits-marketing-authorization-110000175.html
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