人民网报道:CAR-T细胞疗法治疗晚期胃癌成功案例,肝癌、脑瘤、胰腺癌等均可获益,疾病控制率(DCR)达96.1%
据人民网2023年4月6日报道，我国CAR-T领域再添新战绩，近日江西省顺利完成了本省初个CAR-T细胞治疗实体瘤的案例!不仅实现了江西在抗癌新技术领域的重大突破，更是在我国CAR-T研究及应用领域，留下了浓墨重彩的一笔!
人民网报道:江西顺利完成实体瘤CAR-T治疗,实现"零突破"
▲截图源自“人民网官网”
本例患者为一名晚期胃癌患者，既往接受过化疗+免疫检查点抑制剂(ICI)治疗，但病情控制不佳，肿瘤已广泛转移到腹腔和全身多处骨骼，且伴厌食、腹胀、血细胞反复重度减低等并发症。此时患者已无法耐受化疗。
万般无奈下，该患者于2023年3月20日，在南昌大学第二附属医院肿瘤中心，接受了CAR-T细胞回输治疗，本次治疗过程，也得到了北肿(北京大学肿瘤医院)团队的大力支持。值得欣慰的是，目前该患者已安全度过了CRS(细胞因子释放综合征)高峰期，且与CAR-T治疗前相比，肿瘤标志物下降至正常范围，此外，患者的体力状况、精神状况、症状(如腹胀、厌食等)，也得到明显改善。这也标志着江西省成功实现了CAR-T细胞治疗实体瘤领域的“零突破”!在我国CAR-T研究及应用领域，留下了浓墨重彩的一笔!
北肿携CT041 CAR-T,惊艳亮相2024 ASCO大会,疾病控制率高达96.1%
除了这例幸运的案例外，在刚刚过去的2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)上，北京大学肿瘤医院研究团队就曾携一款名为“satri-cel(研发代号CT041)”的我国自研CAR-T产品惊艳亮相。satri-cel是一款针对Claudin18.2(CLDN18.2)的CAR-T 细胞疗法，也是全球唯一一款在中美获得临床试验许可(IND)的CLDN18.2 CAR-T细胞疗法，针对胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤。
该产品的1期临床试验(NCT03874897)的最终结果，以口头报告的形式，在本次大会上公布。在接受satri-cel单药治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌(GC/GEJ)的患者中，结果显示，疾病控制率(DCR)高达96.1%(49/51)，客观缓解率(ORR)为54.9%(28/51)，中位总生存期(mOS)为9.0个月，中位无进展生存期(mPFS)为5.8个月，中位缓解时间(mDOR)为6.4个月。
▼satri-cel治疗后疗效的瀑布图
▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
其实，早在2022年5月，北肿团队就曾公布过CT041治疗胃癌的临床案例，一位57岁的既往接受过三种治疗(包括PD-1抗体在内)的胃癌(GC)患者(Pt08号患者)，在接受CT041 CAR-T细胞治疗后，通过目视检查和计算机断层扫描(CT)检查显示，该患者病情得到改善，脐部肿瘤病变缩小(详见下图)。截至统计日期止，疗效仍在持续。
图1 08号患者在回输CAR-T细胞前后，CT和摄影图像对比
▲图源“Nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：该患者在输注CT041后，CT扫描和摄影显示，脐部肿瘤病灶消失。
多款CAR-T疗法正在招募中：
目前有多款CAR-T治疗实体瘤的临床研究正在进行中，主要针对下列热门靶点和癌种：
①Claudin18.2：用于胃癌，胰腺癌等;
②CEA：用于治疗结肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌等;
③GUCY2C：用于结直肠癌的治疗;
④GPC3：用于肝癌等治疗;
⑤PSMA：用于治疗前列腺癌等;
⑥MUC-1：用于治疗肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌等;
⑦间皮素(mesothelin)：用于治疗胰腺癌、间皮瘤、肺癌、卵巢癌等;
⑧EGFRvII：用于治疗神经胶质瘤、头颈部肿瘤等;
⑨B7-H3：用于治疗肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤、神经母细胞瘤、特别难以治疗的脑干肿瘤(DIPG)等。
想寻求CAR-T疗法帮助的病友，可将近期病理检查、影像学检查、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估或了解详细的入排标准。
CAR-T细胞五大热门靶点,剑指多款实体瘤
除了上文提到的治疗消化道肿瘤的热门靶点Claudin 18.2(CLDN18.2)外，还有多款在研的CAR-T热门靶点，向多款实体瘤发起猛攻。下面小编简单盘点一下这些热门靶点，以供癌友们参考。
▼CAR-T治疗实体瘤热门靶点
(一)GPC3靶点：剑指肝癌
GPC3是一种参与细胞分化、增殖、迁移及凋亡的癌胚抗原，在70%~80%的肝细胞癌中高表达，但在正常组织中几乎未见表达，故被认为是治疗肝癌的“黄金”靶标!
一款名为“C-CAR031”的新型GPC3 CAR-T细胞疗法，在2024年ASCO大会上引起了广泛讨论。该产品的I期临床研究(NCT05155189)，共入组24例晚期肝细胞癌患者，其中83%的患者伴肝外转移，且既往接受过中位数未3.5种的全身治疗方案。入组接受淋巴细胞清除+C-CAR031回输治疗后，结果显示：
1、疾病控制率(DCR)：所有患者的疾病控制率高达91.3%!这也意味着，超90%的患者在CAR-T治疗后，出现肝内及肝外肿瘤病灶缩小的表现。肿瘤中位缩小率达到42.2%(范围：-28.1%~94.4%)。
2、客观缓解率(ORR)：所有剂量水平患者的客观缓解率(ORR)达56.5%。其中7例接受最高剂量C-CAR031治疗的患者，ORR更是高达75.0%。
(二)EGFRIII:猛攻脑胶质瘤
“EGFRvIII”即“表皮生长因子受体变体Ⅲ”，是一种与胶质母细胞瘤相关的特异性抗原，被认为是治疗胶质母细胞瘤的理想靶点。一款针对EGFRvIII的新型CAR-T细胞产品，即“CARv3-TEAM-E T细胞”，近期引起了极大的反响。《新英格兰医学杂志(NEJM)》报道了这款CAR-T细胞治疗脑胶质瘤后，肿瘤快速消退的案例。
该患者为一名74岁EGFRvIII阳性胶质母细胞瘤的男性患者，既往接受开颅手术、放化疗治疗，但效果不佳。CAR-T治疗前6天MRI显示，病情活跃进展。入组接受CARv3-TEAM-E T细胞治疗后，结果显示：
1、肿瘤快速消退：单次输注CARv3-TEAM-E T细胞后，复查MRI提示肿瘤快速消退(详见下图)，且疗效持续两周。
▲图源“NEJM”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、肿瘤标志物下降：液体活检显示，肿瘤标志物EGFRvIII、EGFR均出现明显下降，并最终在CSF样本中检测不到。治疗第72天的肿瘤组织活检显示，EGFRvIII阴性。
(三)CEA:针对肺癌、结直肠癌等
癌胚抗原(CEA)是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的糖蛋白，同时也是胃肠道肿瘤的敏感的生物标志物，在结直肠癌(60%)、胰腺癌(超75%)、卵巢癌、肺癌、胃癌等多款实体瘤中高表达，被认为是CAR-T治疗的有力靶点。
2024年ASCO大会上，公布了CEA CAR-T细胞的1期临床试验结果。共纳入40例复发/难治性CEA阳性实体瘤患者，包括胃癌(3例)、结直肠癌(35例)、非小细胞肺癌(1例)、胆道癌(1例)。这些患者入组接受淋巴细胞清除+CEA CAR-T细胞回输治疗后，结果显示：
1、疾病控制率(DCR)：DCR为67%(静脉注射)vs 88%(腹腔内注射)。
2、客观缓解率(ORR)：ORR为8%(静脉注射)vs 25%(腹腔内注射)。其中2例接受腹腔内最高剂量CAR-T细胞治疗组的患者，其临床反应最佳，部分缓解率(PR)为28.6%，且肿瘤持续缓解超过5个月，其中1名患者更是在6个月内，靶病变肿瘤负荷减少了76%。
(四)HER2:针对胰腺癌、胆道癌等
“HER2(ErbB2)”即“人表皮生长因子受体-2”，是一种大分子I型跨膜蛋白，在胰腺癌、胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多款实体瘤中高表达。
HER2 CAR-T细胞的I期临床试验，共入组11例晚期胰腺癌及胆道癌患者，在接受环磷酰胺+纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇预处理后，接受1~2个周期的HER2 CAR-T细胞回输治疗。初步结果显示，治疗4.5个月后，患者达到部分缓解(PR)，5例患者达到病情稳定(SD)。
(五)GCC:重拳出击结直肠癌
“GCC”即“鸟苷酸环化酶-C”，主要局限于肠道，在70%~80%的结直肠癌患者的转移灶中高表达，被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。
2024年5月8日，第27届美国基因与细胞治疗学会(ASGCT)年会上，公布了我国自主研发的一款以GCC为靶点的自体CAR-T产品——GCC19CART的Ⅰ期临床试验(CARAPIA-1)结果。该研究共纳入21例复发性或难治性转移性结直肠癌患者，将其分为1级剂量组(13例，1x106 CAR-T/kg)、2级剂量组(8例，2x106 CAR-T/kg)。入组接受白细胞去除术、淋巴细胞清除、GCC19CART治疗后，结果显示：
1、客观缓解率(ORR)：根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST1.1)，所有患者的总客观缓解率(ORR)为28.6%，即6例患者经CAR-T治疗后，肿瘤缩小30%。其中，1级剂量组和2级剂量组的ORR分别为15.4% vs 50%。
2、中位总生存期(OS)：1级剂量组和2级剂量组的中位OS分别为13.3个月 vs 18.3个月。
3、中位无进展生存期(PFS)：1级剂量组和2级剂量组的中位PFS分别为1.9个月 vs 6.3个月。
做过基因检测的癌友，可拿出检测报告，自行查看是否存在上述靶点。一旦发现相关靶点，可联系医学部，详细评估病情，看能否有机会寻求CAR-T疗法的帮助。看不懂基因检测报告的癌友，也可联系医学部，详细解读报告。
小编寄语
随着医学技术的不断发展，癌症逐渐进入精准治疗的时代，以癌症疫苗、过继性免疫细胞疗法(如CAR-T、TCR-T、TIL疗法)等为代表的肿瘤免疫疗法，逐渐成为继手术、放化疗后的第四大抗癌手段。
其中CAR-T疗法更是其中的佼佼者，其在血液肿瘤中的成绩有目共睹，中美等国更是有多款产品相继获批上市。值得欣慰的是，近年来研究的不断深入，各国科研人员也在不断深耕CAR-T在实体瘤领域的应用价值。除了上文提到的江西实现了CAR-T治疗零突破的案例外，以驯鹿医疗、传奇生物、复星凯特、科济生物等为代表的国内多家企业都已加入CAR-T研发大军中，我国CAR-T发展已进入“百家争鸣”的局面。目前已有多项CAR-T治疗实体瘤的临床试验相继开展，并有幸运患者获得完全缓解!
想寻求CAR-T、TIL或TCR-T等国内外抗癌新技术帮助的患者，可将近期病理报告、治疗经历、影像学检查等资料，提交至医学部，进行初步评估或申请国外内抗癌专家会诊。
参考资料
[1]Qi C,et al.CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive linkstatic pancreatic cancer. J Hematol Oncol.2023 Sep 9;16(1):102.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37689733/
[2]Qi C,et al.Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results[J].Nature Medicine, 2024:1-11.
https://www.nature.com/articles/s41591-024-03037-z
[3]Choi BD,et al.Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. 2024 Mar 13.
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2314390?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
[4]http://jx.people.com.cn/n2/2023/0406/c355185-40366377.html
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