2024年4月5日FDA加速批准德曲妥珠单抗(Enhertu、DS8201、优赫得、T-DXd、Trastuzumab deruxtecan)用于治疗HER2阳性的实体瘤

　　2024年4月5日，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准德曲妥珠单抗(Enhertu、DS8201、优赫得、T-DXd、Trastuzumab deruxtecan)用于治疗既往接受过全身治疗且无可选替代治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性(IHC3+)实体瘤成人患者。这标志着德曲妥珠单抗成为全球首个获批于泛瘤种的抗体药物偶联物(ADC)药物，为HER2阳性肿瘤患者带来了新的治疗希望。

　　 FDA批准德曲妥珠单抗用于HER2阳性的实体瘤

　　获批依据

　　德曲妥珠单抗的此次获批主要基于三项多中心临床研究：DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02。这三项研究共纳入了192例既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性(IHC 3+)实体瘤患者，评估了德曲妥珠单抗的疗效和安全性。

　　DESTINY-PanTumor02研究：

　　研究目的：评估德曲妥珠单抗治疗既往接受过治疗的HER2过表达的实体瘤患者的疗效和安全性。

　　研究设计：全球性、多中心、开放标签、多队列的II期临床试验。

　　入组患者：111例局部进展期、不可切除的或转移性HER2阳性(IHC 3+)的实体瘤成人患者，既往在进展期或转移性阶段接受过至少一线系统性治疗，或无满意的替代治疗方案。

　　治疗方案：德曲妥珠单抗 5.4mg/kg，静脉输注，每3周一次。

　　主要终点：研究者评估的确认ORR。

　　次要终点：DoR、DCR、PFS、OS、安全性、耐受性和药代动力学。

　　研究结果：客观缓解率(ORR)51.4% (95% CI: 41.7, 61.0)，中位缓解持续时间(DOR)19.4个月(1.3, 27.9+)。

　　DESTINY-Lung01研究：

　　研究目的：评估德曲妥珠单抗在既往至少接受一种系统治疗后进展的HER2突变或HER2过表达不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效和安全性。

　　研究设计：全球、开放标签、双队列II期试验。

　　入组患者：队列1和1a共107例既往至少接受一种系统治疗后进展的HER2过表达(定义为IHC 3+或IHC 2+)不可切除或转移性非鳞状NSCLC患者。

　　治疗方案：队列1：德曲妥珠单抗 6.4mg/kg，静脉输注，每3周一次;队列1a：德曲妥珠单抗 5.4mg/kg，静脉输注，每3周一次。

　　主要终点：独立中心审查确认的ORR。

　　关键次要终点：DoR、DCR、PFS、OS和安全性。

　　研究结果：队列1的客观缓解率(ORR)26.5% (95% CI: 15.0, 41.1);队列1a的中位缓解持续时间(DOR)34.1% (95% CI: 20.1, 50.6)。

　　DESTINY-CRC02研究：

　　研究目的：评估两种剂量(5.4 mg/kg或6.4 mg/kg)德曲妥珠单抗在既往接受过标准治疗的BRAF野生型、RAS野生型或RAS突变型肿瘤类型的局部晚期、不可切除或转移性HER2阳性结直肠癌患者中的疗效和安全性。

　　研究设计：全球性、随机化、两组、平行、多中心II期试验。

　　入组患者：106例既往接受过标准治疗的BRAF野生型、RAS野生型或RAS突变型肿瘤类型的局部晚期、不可切除或转移性HER2阳性结直肠癌患者。

　　治疗方案：第一阶段，患者以1：1的比例随机接受5.4 mg/kg或6.4 mg/kg德曲妥珠单抗;第二阶段，5.4 mg/kg组入组额外的患者。

　　主要终点：独立中心审查评估确认的ORR。

　　次要终点：DoR、DCR、经临床评估确认的ORR、临床获益比、PFS、OS和安全性。

　　研究结果：5.4 mg/kg组 ORR 37.8% (95% CI: 27.3, 49.2);6.4 mg/kg组 ORR 27.5% (95% CI: 14.6, 43.9)。

　　研究结果的解读

　　三项研究均证实了德曲妥珠单抗在HER2阳性实体瘤中的疗效，ORR在46.9%-52.9%之间，中位DOR为5.5-19.4个月。这些结果表明，德曲妥珠单抗能够有效控制HER2阳性肿瘤的生长，并延长患者的生存时间。

　　安全性

　　德曲妥珠单抗的安全性良好，最常见的不良反应包括白细胞计数降低、恶心、血红蛋白降低、中性粒细胞计数降低、疲劳、淋巴细胞计数降低、血小板计数降低、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血碱性磷酸酶升高、呕吐、食欲下降、脱发、腹泻、血钾降低、便秘、钠降低、口腔炎和上呼吸道感染。此外，德曲妥珠单抗存在间质性肺病和胚胎-胎儿毒性的风险，需要在医生指导下使用。

　　德曲妥珠单抗简介

　　德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的ADC药物，由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂(喜树碱类衍生物DXd)连接组成，其作用机制是通过抗HER2抗体将DXd递送至HER2阳性肿瘤细胞，DXd进入细胞后释放并抑制DNA复制，最终导致肿瘤细胞死亡。

　　德曲妥珠单抗具有以下优势：

　　精准靶向：德曲妥珠单抗只针对HER2阳性肿瘤细胞，对正常细胞影响较小，副作用相对较小;

　　高效杀伤：DXd具有高效的细胞毒性，可以有效杀伤HER2阳性肿瘤细胞;

　　持久疗效：德曲妥珠单抗的疗效持久，中位缓解持续时间可达19.4个月。

　　德曲妥珠单抗烦人多项适应症获批

　　德曲妥珠单抗自2019年首次获批以来，已经获得了多项适应症的批准，包括：

　　HER2阳性乳腺癌：用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者。

　　HER2低表达乳腺癌：单药适用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)成人乳腺癌患者。

　　HER2突变肺癌：适用于HER2突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌成人患者。

　　HER2阳性胃癌：用于既往接受过包括曲妥珠单抗的一种或一种以上治疗方案的HER2阳性局部晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌成人患者的治疗。