新型免疫TIL疗法帮助癌症患者从晚期到无癌生存10年,肺癌、乳腺癌、胆管癌等各类癌症患者奇迹缓解
一种从肿瘤患者自身的肿瘤组织中，寻找“实体瘤突破口”的新型免疫疗法——TIL疗法，经历三十余年的研发，终于在2024年2月16日，迎来首款获美国FDA批准的TIL产品——Lifileucel，它也是FDA批准的首个实体肿瘤细胞疗法，自此正式开启了实体瘤治疗的新纪元，实体瘤患者也终于“守得云开见月明”!
据悉，TIL疗法目前已帮助多名晚期肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、胆管癌等实体瘤患者一次次躲过癌症攻击，实现长生存奇迹，这款号称“一次起效”的抗癌黑科技究竟有何魔力?下面全球肿瘤医生网小编就帮大家揭开TIL疗法的“神秘面纱”，以供癌友们参考!
TIL疗法助转移性黑色素瘤患者,无癌生存超9年
黑色素瘤被广泛认为是最具免疫原性的人类癌症类型之一，原发性病变和黑色素瘤转移中的T细胞浸润与临床结果之间存在很强的相关性。
荷兰癌症研究所(NKI)近期开展的一项“应用TIL疗法治疗转移性黑色素瘤的I/II期临床研究”，共入组10例患转移性皮肤IIIc/IV期黑色素瘤的患者，年龄≥18岁，且至少有一个可切除的足够大小的转移性病变(直径≥3cm)。入组接受黑色素瘤转移灶手术切除、清淋治疗(环磷酰胺+氟达拉滨)、白细胞介素-2(IL-2)。
结果显示如下：TIL治疗后，有2例患者奇迹般获得完全缓解(CR)，另3例患者获得部分缓解(PR)，还有1例患者达到病情稳定(SD)，详见下图。
图1 基于CT扫描10例患者的最佳总体反应
▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
1例完全缓解(CR)的患者,TIL治疗后无癌生存近10年
其中，一位46岁的男性BRAF V600E突变阳性黑色素瘤患者(患者3)，既往接受过维莫非尼、伊匹单抗治疗，但病情仍持续进展，伴移行转移、肝转移、髂淋巴结转移、左侧肾上腺肿大。他入组接受1次TIL回输治疗，治疗12周后处于完全缓解(CR)状态。如今他已经无癌生存超9年!
▼患者3 TIL疗法治疗前后的大腿照片对比
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注：疤痕标识了肿瘤切除部位，切除的肿瘤组织用于TIL细胞的培养。
中国患者如何寻求TIL疗法帮助?
好消息是，目前我国正有多款TILs疗法的临床试验正在招募中，主要针对黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、子宫内膜癌、肾癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、尿路上皮癌等多款实体瘤。
想寻求TIL疗法帮助的患者，可将近期病理报告、治疗经历、影像学检查报告、出院小结等资料，提交至医学部，进行初步评估!
TIL细胞:实体瘤大杀器,一次治疗持续抗癌
“TIL细胞”即“肿瘤浸润淋巴细胞”(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)，是从患者手术切除的肿瘤中，分离出浸润在肿瘤细胞周围的淋巴细胞，在体外扩增、培养后，再回输到患者体内的一种过继性免疫细胞疗法。
TIL细胞:蛰伏在肿瘤组织中的"免疫敢死队",持续猛攻癌细胞
这些免疫细胞是潜伏在肿瘤组织中，杀伤力最强的一支“免疫敢死队”，可杀入敌军内部与癌细胞近身肉搏。将这些数量不多但极其珍贵的免疫细胞，在实验室中培养、扩增后，就能得到数十亿个战斗力升级、数量暴增的“免疫军团——TIL大军”。这些TIL细胞一旦回输到患者体内，就会持续寻找并精准绞杀癌细胞。
更加津津乐道的是，作为一种“活的”细胞疗法，TIL细胞回输后可持续发挥作用，当体内再次出现癌细胞时，这些免疫细胞可以快速发动攻击。TIL细胞可用于术后辅助治疗，帮助早期肿瘤患者消灭体内残留的癌细胞，预防肿瘤的复发或转移;还可作为晚期癌症患者的末线补救治疗措施，帮助患者尽可能延长生存时间、提高生活质量，改善癌症晚期患者“无药可用”的困境!
"一次起效"的新型抗癌疗法
与CAR-T疗法类似，TIL细胞疗法也是一种一次性治疗。目前TIL细胞疗法已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、卵巢癌等多种实体瘤治疗领域中，展现出积极的临床效果。TIL疗法也被视为“最有可能攻克实体瘤的免疫细胞疗法”!
斯坦福医学院的Betof Warner教授表示：“与其他转移性实体肿瘤治疗不同，TIL疗法真正的前景在于，这是一种‘大手笔’的方法，虽然在前期是一笔巨大的支出，但之后你就有机会在无需接受任何进一步癌症治疗的前提下，继续生存，这对于实体瘤患者是一种前所未有的选择”!
TIL细胞疗法的主要治疗步骤
1、手术切除肿瘤组织：医生首先需要切除患者病变部位的肿瘤组织，其内会混杂肿瘤细胞(浅蓝色)及T淋巴细胞(绿色、红色、深蓝色);之后需初步判断切除的组织，能否制备出足够的T细胞。
2、TIL细胞分离扩增：将肿瘤标本运送到专有的GMP设施，进行分离、扩增，并加入高浓度的IL-2(白细胞介素-2)进行培养，一般TIL细胞会在3周左右，扩增至数十亿。
3、测试有用的细胞群：用患者的肿瘤细胞及扩增后的T淋巴细胞反应，将能触发杀瘤效应的T淋巴细胞群，作为阳性TIL群(红色)进行保留;其余的(深蓝色、绿色)进行丢弃(详见下图)。
4、淋巴细胞清除术：患者需在TIL治疗前，接受淋巴细胞清除治疗，为接下来的TIL治疗做准备。
5、TIL回输治疗：将制备好的TIL细胞，以静脉回输等形式，回输到患者体内;之后还需要配合IL-2治疗，以支持患者体内TIL细胞的生长和激活，帮助找到并杀死潜伏在患者体内的癌细胞。
图1 TIL疗法治疗过程示例图
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TIL疗法助力多款实体瘤患者,实现生存奇迹,重回正常生活
TIL疗法助晚期胆管癌患者,突破10年生存大关
《ASCO邮报》曾报道过一位与癌症顽强斗争数年，并最终在TIL疗法的帮助下，存活超10年的晚期肝内胆管癌患者的坚强抗癌经历!
▲截图源自“The ASCO Post”
梅琳达(MELINDA)是一位护理人员，她在2009年确诊为晚期肝内胆管，随即接受了手术治疗。但术后3个月，肺部出现转移灶。此时，化疗是她的唯一选择，她先后接受了吉西他滨+顺铂、多西他赛等多种化疗方案。然而，不幸的是，化疗并未完全阻断癌细胞的肆虐生长，梅琳达的肝脏和肺部都出现了转移灶，而且在两年多的抗癌过程中，她一直饱受化疗副作用的折磨，出现了耳鸣、手脚周围神经病变等严重的化疗副作用，生活质量急剧下降，最终无奈决定停止治疗。2012年4月，她的状态更差了，开始出现频繁咳嗽，几乎走不了路，医生无奈宣布，她的生命可能只剩下几个月了。
作为一名护理工作者，她了解到美国国家癌症研究所(NCI)正在进行一项“肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TIL)治疗转移性癌症”的临床试验，她随后联系了Steven A. Rosenberg博士，尽管这种疗法当时还处于实验阶段，但她已经没有时间等待了，最终抱着最后的希望，报名并成功入组了该项研究。入组后，医生首先切除了梅琳达右肺的几个肿瘤，并从中提取出来免疫T细胞，之后再实验室进行扩增、培养，得到宝贵的TIL细胞。
当420亿个TIL细胞回输梅琳达体内1周后，奇迹出现了，梅琳达感觉症状明显改善，不仅咳嗽症状消失了，而且体力也有了明显恢复，即便走几层楼梯也不会气喘吁吁了。
TIL治疗1个月后，影像学检查显示，梅琳达肺部和肝脏中的所有肿瘤都在缩小。在接下来的1年内，肿瘤继续缩小并保持稳定。不过鉴于肿瘤随后又有复苏的迹象，梅琳达在2013年10月，接受了第二次TIL细胞回输治疗。在二次治疗后，复查影像学显示，她的肿瘤体积又缩小了60%!更为幸运的是，随后她的病情一直保持稳定，截至数据统计截止时，未见任何肿瘤活跃的迹象!自2009年确诊以来，梅琳达已存活超过10年!对她来说每一天都是一份礼物，如今的她成为了胆管癌基金会的倡导者，希望帮助更多的癌症患者勇敢战胜病魔!
首位接受新型免疫疗法的乳腺癌患者,奇迹般获得"临床治愈"
2018年ASCO年会上报告了“世界首例通过新型免疫疗法，宣告‘治愈’的转移性乳腺癌患者——55岁的朱迪·珀金斯(Judy Perkins)”，当时引发了极大的轰动。
Judy在2003年确诊为早期乳腺癌，之后进行了乳房切除术，切除了整个乳房及腋下所有的淋巴结，她以为自己早就远离了死神。
然而没想到10年后(2013年)，她的癌症复发了，这一次被确诊为第四期HER2阳性转移性乳腺癌，癌细胞已转移至肝脏、胸、腹部、淋巴结等处，Judy随后接受了数次化疗和激素疗法。但不幸的是，这次复发来势汹汹，这些治疗无一例外都失败了，此时Judy的癌细胞已扩散至全身多个部位，她长出了“一堆肿瘤”，甚至连肝脏都长了一簇网球大小的肿瘤。医生无奈地告知Judy，她最多可能还有三个月可活，这也是第一次她感觉自己和死神的距离如此之近。
但Judy和家人不愿意放弃最后的希望，她找到了外科主任和免疫治疗领域的先驱Steven Rosenberg博士，并表示她想参加美国国立卫生研究院(NIH)正在进行的一项“肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的免疫疗法临床试验(NCT01174121)”，在与Rosenberg博士交流后，她了解到这种实验性疗法之前并未在乳腺癌领域有过尝试，她将成为第一批新疗法的实验者。抱着和死神最后一搏的想法，她决定做“第一个吃螃蟹的人”。
Judy的治疗始于2015年8月，医生采集了她的肿瘤样本，对其进行DNA测序，并在Judy的乳腺癌细胞里找到了62种不同的突变，接着，研究人员从她的肿瘤组织里寻找肿瘤浸润性免疫细胞(TIL细胞)，之后再实验室中培养、扩增出数量庞大的“免疫军团”它们可以精准锁定并摧毁肿瘤细胞，最终达到对抗肿瘤的目的。
▼Judy正在回输TIL细胞
▲图源“NIH”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
当900亿个免疫细胞被输入Judy体内后，奇迹出现了。TIL治疗1~2周后，胸腔内的肿瘤完全消失了!Judy在TIL回输治疗5个月后，2016年5月复查影像学显示，她的病灶竟然奇迹般的“消失”了(详见下图)，肿瘤缩小到足以停止服用止痛药，而且生活也重回正轨。截至数据统计止，Judy已存活超过3年!她的经典案例也登上了顶级期刊《Nature》上，可以说TIL疗法，将Judy奇迹般地从死亡边缘拉了回来!如今她是全国乳腺癌联盟的倡导者，鼓励更多病友战胜癌症，重回正常生活!
▼TIL细胞治疗前、治疗后22个月的影像学对比
▲图源“Nat Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
TIL疗法助晚期非小细胞肺癌患者,获得完全缓解
莫菲特癌症中心(MOFFITT CANCER CENTER)官网也分享过，一位晚期肺癌患者经TIL治疗后，奇迹般地获得完全缓解(CR)!
▲截图源自“MOFFITT CANCER CENTER官网”
这位幸运的患者名为“黛博拉·巴克(Deborah Barker)”，她于2017年确诊为4期非小细胞肺癌(NSCLC)，由于她的癌症突变没有可用的新型靶向药物治疗，仅接受了放射治疗。为了对抗癌症，她在2018年入组接受了TIL治疗。
入组后，医生先切除了Barker的一小部分癌变的肺组织和癌性淋巴结组织，并从中提取出了肿瘤组织中的免疫T细胞;接着将这些宝贵的T细胞送到实验室，进行扩增、培养，最终得到制备好的抗癌利器——TIL细胞。
在此期间，Barker接受了免疫治疗药物纳武单抗(nivolumab)治疗，她对初始治疗的反应较好，医生决定暂时推迟她的TIL细胞治疗。经过1年的稳定期后，病情再次进展，此时TIL细胞治疗已迫在眉睫，最终，经过一轮住院化疗后，Barker终于接受了TIL细胞回输治疗，并在此后的1年内，继续联合纳武单抗治疗。
Barker的免疫细胞被封锁在肿瘤内，因此无法完全根除癌细胞。但通过将这些T细胞取出、大量培养，并重新注入患者体内，她显然获得了良好的反应!如今，Barker奇迹般地获得完全缓解(CR)，她也迎来了第二次人生!
其实，Barker并不是唯一一例经TIL治疗后，病情缓解的非小细胞肺癌患者。《癌症探索(Cancer Discov)》就曾于2024年5月，报道过一位41岁IV期肺黏液腺癌的男性患者，在TIL治疗3个月后，获得部分缓解(PR)的惊艳案例!
这位患者在TIL回输前后复查CT显示，反应持续时间分别为1.1+(TIL治疗前)、26.2+个月(TIL治疗6周后)，更为欣喜的是，随着时间推移，反应不断加深。最终在TIL治疗12周(3个月)时，获得81%的部分缓解(PR)(详见下图)。
▲图源“Cancer Discov”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
小编寄语
TIL疗法自1988年初次尝试应用于临床以来，已走过三十多年的发展历程，今年更是迎来了首款TIL产品获批上市的好消息。与其他T细胞疗法相比，TIL疗法具有将患者自身的肿瘤组织“变废为宝”的神奇魔力，在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等多款实体瘤领域具有独特优势，甚至能帮助部分实体瘤患者实现长期带瘤生存!
好消息是，目前我国多款TILs疗法已正式获批开展临床研究，主要针对非小细胞肺癌、乳腺癌、胆管癌、食道癌、宫颈癌、卵巢癌等多款实体瘤。对目前治疗方案不满意，想寻求TILs疗法等新型抗癌疗法帮助的患者，可咨询医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]van den Berg J H,et al.Tumor infiltrating lymphocytes (TIL) therapy in linkstatic melanoma: boosting of neoantigen-specific T cell reactivity and long-term follow-up[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2020, 8(2).
https://jitc.bmj.com/content/8/2/e000848
[2]Schoenfeld AJ,et al.Lifileucel, an Autologous Tumor-infiltrating Lymphocyte Monotherapy, in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer Resistant to Immune Checkpoint Inhibitors.Cancer Discov.2024 Apr 2.
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-1334/742106/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-infiltrating?searchresult=1
[3]Zacharakis N,et al.Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in linkstatic breast cancer. Nat Med. 2018 Jun;24(6):724-730. doi: 10.1038/s41591-018-0040-8. Epub 2018 Jun 4.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6348479/
[4]https://ascopost.com/issues/april-25-2020/a-clinical-trial-saved-my-life/
[5]https://www.moffitt.org/endeavor/archive/til-therapy-shows-promise-in-non-small-cell-lung-cancer/
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