我国成功实施世界首例"双插头"肺癌CAR-NK治疗,CARNK细胞疗法对肺癌、胰腺癌、肠癌等赶尽杀绝
据人民网报道，2024年9月9日，一位52岁患肺鳞癌的女性患者，在我国接受了CAR-NK细胞回输治疗，治疗过程非常顺利。目前该患者恢复状态良好，接下来每隔四周会进行一次输注，4次回输完成后，会进入观察期。
据悉，这是全球首个运用以Trop2为靶点的接头蛋白偶联CAR-NK疗法，治疗肺癌的临床应用案例!在CAR-NK治疗实体瘤领域具有里程碑式的影响，标志着我国在新型免疫细胞抗癌研发领域又迈出了重要的一步，为癌症患者带来了更多的希望与选择!
▲截图源自“人民网”
我国自研CAR-NK细胞:肺癌患者的康复曙光
CAR-NK细胞:让癌细胞无处遁形
NK细胞在肿瘤杀伤中起着重要作用，但未经改造的人体内的NK细胞，在大部分情况下，碰不到肿瘤细胞;或者即使碰见了，也不一定能准确识别并杀伤肿瘤细胞。
CAR-NK细胞是近年来发展起来的一种肿瘤过继疗法，它仿造CAR-T细胞的设计，通过转基因工程的方式，给NK细胞装上一个名为“CAR”的导航头，使其在保留NK细胞原有功能的前提下，又能将目标精准锁定在特定的抗原蛋白上，让狡猾的癌细胞“无处可藏”。
我国自研"双插头"CAR-NK细胞,拉动自身免疫碾压肺癌
Trop2(滋养层细胞表面抗原2)在多种实体肿瘤中过表达，参与多种致癌信号通路，是治疗实体瘤的重要靶点之一。在过去十年中，随着各种Trop2靶向疗法的迅速发展，彻底改变了治疗方案有限的Trop2阳性肿瘤患者的治疗结果。
河南省医学科学院肿瘤研究所副所长，同时也是本次研究的牵头人王启鸣教授透露，这例接受CAR-NK细胞回输治疗的肺鳞癌患者，采用的是我国自主研发的一款以Trop2为靶点的接头蛋白偶联CAR-NK细胞。该技术是一种双向插头技术，一头插在NK细胞表面(NK端接头)，当这种携带了接头的NK细胞进入体内，另一头就能找到肿瘤细胞上的特定靶点(肿瘤端接头)，并插在肿瘤细胞表面，将NK细胞固定在肿瘤细胞身边(详见下图)。
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研究人员利用自然杀伤细胞上天然存在的多个表位，将CAR结构，以接头衔接器的形式，连接在自然杀伤细胞膜表面，相当于给CAR-NK细胞装载了国产的、自主研发的“导航系统”——肿瘤细胞表达Trop2。使其精准锁定NK细胞并将其运送到肿瘤细胞身旁，使NK细胞能够近距离且更加精准地杀伤肿瘤细胞!既保留了NK细胞的原有抗癌战斗力，又能实现精准打击!
Trop2 CAR-NK细胞应用前景广阔
目前Trop2 CAR-NK细胞主要针对经传统治疗(包括化疗、靶向疗法、免疫疗法)失败的难治性肺癌患者，一旦广泛应用于临床，有望为晚期难治性非小细胞肺癌患者提供更多的治疗选择，以延长患者的生存时间、提高生活质量!
而且该疗法具有抗肿瘤作用强、起效快、副作用小、成本可控、制备时间短等优势，同时由于其普适性，预计价格将大幅降低，具有广阔的应用前景!
▼本例肺鳞癌患者正在接受Trop2 CAR-NK细胞回输治疗
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经典案例分析:晚期非小细胞肺癌经改良CAR-NK治疗后,肿瘤病灶显著缩小
《细胞移植》杂志报告了一个“晚期非小细胞肺癌患者，接受改良版CAR-NK细胞治疗后，肿瘤病灶显著缩小”的案例。
该患者是一位69岁的女性，确诊为非小细胞肺癌(NSCLC)，影像学检查提示颅内转移。基因检测提示肺组织T790突变、Exon-19 19-del突变、PD-L1表达≥1%。既往接受过头部放疗、靶向治疗等治疗。
入组接受CCCR-NK92细胞治疗后，CT图像显示，肿瘤病灶出现缩小表现，前气管-后腔静脉间质面积淋巴结由11.3mm，缩小至8.55mm(详见图1B、D)。左肺包裹性胸腔内液由46.22mm，减少至33.59mm(详见图1A、C)
▼CCCR-NK92细胞治疗前后CT图像对比
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想寻求CAR-NK、NK细胞疗法或国内外其他抗癌新技术帮助的患者，可将完整的病理检查报告、病历等资料，提交到医学部，进行初步评估。
CAR-NK细胞精准攻击多癌种,重塑抗癌新格局
近年来，CAR-NK临床试验的数量和类型迅速增长(详见图A)，截至2022年8月31日，clinicaltrials.gov数据库中，有25项关于血液肿瘤的临床研究，17项关于实体瘤的临床研究。其中26项在中国，10项在美国(详见图F)。CAR-NK 细胞疗法作为一种新的抗癌武器，已在早期临床试验中得到应用，还有许多研究仍处于早期规划或正在招募中，研究主要集中在淋巴瘤、白血病等血液肿瘤中，其次是实体瘤，包括卵巢癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、肠癌、肺癌、胰腺癌等。下面小编简单介绍几款疗效显著的CAR-NK的研究成果，以供癌友们参考。
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胰腺癌Robo1-CAR-NK治疗5个月,胰腺病变及肝转移灶就得以控制
胰腺导管腺癌(PDAC)是最常见的胰腺癌类型，其恶性程度较高，5年生存率较低。尽管随着转移性胰腺导管腺癌全身化疗的进展，缓解率和疗效有所改善。但中位总生存期仍然较差(<1年)。近年随着CAR-NK细胞、CAR-T等新型免疫细胞疗法的出现，为胰腺癌患者带来了新的希望!
《癌症研究与治疗学杂志》曾报道过一个“应用Robo1特异性嵌合抗原受体自然杀伤细胞(CAR-NK)，治疗转移性胰腺导管腺癌”的案例。该患者为一名46岁男性，确诊为胰腺导管腺癌(T4N1M1，IV期)，CT及MRI扫描影像学检查示胰腺病变(约6 cm×2.5 cm×3 cm)，伴淋巴结浸润及肝转移，肝脏多处代谢亢进病灶，最大转移病灶直径约3.5 cm(详见图a、b)。胰腺肿瘤穿刺活检发现Robo1存在于胰腺内。此时，该患者已无法通过手术治疗切除，且拒绝化疗。遂入组接受Robo1特异性CAR-NK细胞输注治疗。肝转移采用经皮Robo1特异性CAR-NK细胞注射治疗。
结果显示：Robo1-CAR-NK细胞治疗5个月内，胰腺病变及肝转移病灶得到控制(详见图c、d)。治疗期间患者卡氏(Karnofsky)功能评分无明显变化。截至统计日期止，患者总生存期(OS)达到8个月。
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转移性结直肠癌:转移灶快速消退
DAP12是一种与激活NK细胞受体相关的接头分子，在激活NK细胞的信号转导中至关重要。将针对NKG2DL的CAR引入NK细胞后，CAR与癌细胞上表达的配体的结合,可以直接激活NK细胞，从而显著增强细胞的抗肿瘤免疫力。
《分子治疗学》杂志曾报道过一个“应用NKG2D RNA CAR-NK细胞治疗转移性结直肠癌，肿瘤快速消退”的案例。本例患者确诊为转移性结直肠癌，经三线常规全身治疗后，病情进展且无法手术切除。入组接受6次超声引导下经皮注射/腹膜内输注CAR-NK细胞治疗后，结果显示：
1、肝区肿瘤快速消退：通过多普勒超声成像显示，CAR-NK细胞治疗4天后，肝区肿瘤快速消退。肝区肿瘤面积从66.0 mm × 28.5 mm(治疗前)，缩小至46.9 mm×24.0 mm(治疗4天后)(详见下图)(图 4A)。
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2、肝病灶完全代谢反应：通过PET-CT(正电子发射断层扫描-计算机断层扫描)成像显示，肝段VI的最大标准化摄取值(SUVmax)从8.2(治疗前)，下降到0.14(治疗后)(详见下图)(图 4B 和 4C)。
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3、病理活检：对针吸活检标本进行H&E染色组织学检查显示，CAR-NK注射部位标本可见坏死组织、少量肠腺癌细胞;而非注射肿瘤部位标本，则可见清晰完整的腺癌组织(详见下图)(图 4D)。
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综上，影像引导下经皮注射CAR-NK细胞，对转移性结直肠癌具有治疗作用，可在患者体内诱导强大的局部抗肿瘤作用。
小编寄语
CAR-NK细胞在临床研究中具有广阔的应用前景，经CAR修饰后的NK细胞，结合了CAR-T和NK细胞的优势，能更加精准的对抗肿瘤细胞，有望为实体瘤及血液肿瘤患者，带来新的希望与选择!我国在CAR-NK细胞的研发领域一直走在世界前列，不仅临床研究数量远超美国，近期更是顺利开展了全球首个应用Trop2 CAR-NK治疗肺癌的临床应用案例!为难治性癌症患者带来了一线生机!
医学部小编也希望，未来CAR工程能与更多的抗癌技术完美结合，以增强免疫效应细胞的功能，突破实体瘤治疗的瓶颈!如果您对目前的治疗方案存疑，或想寻求CAR-NK细胞、NK细胞、CAR-T细胞等国内外其他抗癌新技术的帮助，可将近期病理检查报告、影像学检查结果、治疗经历等资料，提交到医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。
参考资料
[1]Zhang X,et al.Cytokine release syndrome after modified CAR-NK therapy in an advanced non-small cell lung cancer patient: a case report[J]. Cell Transplantation,2022,31:09636897221094244.
https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/09636897221094244
[2]Li J,et al.CAR-NK cells in combination therapy against cancer: A potential paradigm[J]. Heliyon, 2024.
https://www.cell.com/heliyon/fulltext/S2405-8440(24)03227-4
[3]Li C,et al.Robo1-specific chimeric antigen receptor natural killer cell therapy for pancreatic ductal adenocarcinoma with liver linkstasis[J]. Journal of Cancer Research and Therapeutics, 2020, 16(2): 393-396.
https://journals.lww.com/cancerjournal/fulltext/2020/16020/robo1_specific_chimeric_antigen_receptor_natural.29.aspx
[4]Xiao L,et al.Adoptive transfer of NKG2D CAR mRNA-engineered natural killer cells in colorectal cancer patients[J]. Molecular Therapy, 2019, 27(6): 1114-1125.
https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(19)30097-8
[5]http://paper.people.com.cn/jksb/html/2024-09/13/content_26080780.htm
[6]https://y.dxy.cn/hospital/43/969913.html
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