2024年10月18日FDA批准了全球首款CLDN18.2(Claudin 18.2)靶向药佐贝妥昔单抗(Zolbetuximab、IMAB362)用于胃癌或胃食管交界腺癌
作为人口大国，我国也是胃癌重灾区。尽管40年来全球胃癌发病率有所下降，但是发病率仍然居世界第5位，病死率居第3位。超过70%的胃癌新发病例在发展中国家，主要集中在我国。2021年，大家熟悉的TVB金牌老戏骨廖启智就是因胃癌去世。
Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员，同时也是一个泛癌种靶点，位于细胞膜表面，正常情况下表达于胃粘膜分化上皮细胞，在胃腺癌中表达高达70%。近60%的胰腺导管腺癌患者(最常见的胰腺肿瘤)表达CLDN18.2，因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。
此外，CLDN18.2的异位激活还多见于食管腺癌、非小细胞肺癌、胆道肿瘤、Barrett食管等，其中有研究表明CLDN18表达常见于早期以及大导管胰腺癌，胃上皮样特征的获得被认为是胃型胰腺癌发生的早期关键事件。因此，作为胃上皮高度特异性的标志物，CLDN18.2检测可辅助胰腺导管癌分型及早期诊断。
勇争靶点高地!FDA批准首款CLDN18.2靶向药Zolbetuximab上市
Zolbetuximab(IMAB362)是一类针对Claudin 18.2靶点的单克隆抗体药物。
2024 年10月18日，美国FDA传来喜讯， 批准zolbetuximab (佐贝妥昔单抗，代号 IMAB362)联合含氟嘧啶和铂类化疗用于一线治疗治疗 CLDN18.2 阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌或胃食管交界腺癌患者。这款药物的大名为-- VYLOY™。
值得一提的是，早在3 月 26 日，这款药物已经在日本厚生劳动省 (MHLW) 获得全球首批，VYLOY的批准标志着胃癌治疗开启了新纪元，提供了第一个也是唯一一个靶向治疗患有CLDN18.2 阳性这种毁灭性疾病的新选择!
此次批准基于针对局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃或胃食管连接部 (GEJ) 腺癌且肿瘤为 CLDN18.2 阳性的患者进行一线治疗的3 期临床试验结果。
此试验共有507例先前未经治疗的 HER2 阴性局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌表达 CLDN18.2的患者，随机 1:1 接受新型药zolbetuximab+化疗或安慰剂+化疗。
结果显示，接受 zolbetuximab 联合 CAPOX 治疗的患者(n=254)的中位无进展生存期为 8.21 个月 ，安慰剂加化疗仅为 6.8个月。此外，试验组的中位总生存期为14.39个月，而对照组为12.16个月。
今年的CSCO会议公布的中国亚组数据显示，两组的mPFS为8.3个月vs. 6.1个月，mOS为14.5个月vs. 10.7个月。总的来讲，与全球人群相比，Zolbetuximab + CAPOX治疗方案在中国患者人群中显示出具有临床意义的生存获益，且安全性良好，为我国晚期胃癌一线治疗提供了新的选择。
大型3期试验达主要终点!新药Zolbetuximab显著降低患者死亡风险
Zolbetuximab是一种针对Claudin 18.2(CLDN18.2)的在研首创单克隆抗体，用于一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌患者。
早在2023年7月6日，安斯泰来宣布，候选药物Zolbetuximab生物制剂许可申请(BLA)已获FDA受理并授予优先审评资格，适应证为一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌。
2023年8月1日，据安斯泰来制药集团官方消息，国家药品监督管理局(NMPA)药品评审中心(CDE)已受理zolbetuximab的生物制品上市许可申请(BLA)。
2023年1月，安斯泰来公布的SPOTLIGHT试验结果显示，与接受安慰剂加上mFOLFOX6化疗方案的患者相比，接受Zolbetuximab与mFOLFOX6化疗方案组合治疗患者的无进展生存期(PFS)与总生存期(OS)在统计上有明显改善。
与安慰剂组相比，试验组患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达成试验主要终点。接受Zolbetuximab组合治疗的患者中位无进展生存期为10.61个月(vs 8.67个月)，总生存期也获得延长，中位总生存期为18.23个月(vs 15.54个月)。两组患者发生严重治疗伴发不良反应的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。
2023年3月23日，安斯泰来公布了zolbetuximab与化疗联用，在一线治疗局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌的3期临床试验中的积极数据。这些均为Claudin18.2阳性，HER2阴性的患者。
这次公布的3期试验结果达成主要终点。与安慰剂组相比，zolbetuximab和CAPOX(以卡培他滨和奥沙利铂为主的双药联合方案)组合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%。Zolbetuximab组合疗法患者的无进展生存期(PFS)为8.21个月，安慰剂组的PFS则为6.80个月。
此外，zolbetuximab组合疗法亦显著延长患者的总生存期(OS，试验的关键次要终点)，可降低患者的死亡风险达22.9%。Zolbetuximab与安慰剂组患者的中位生存期分别为14.39个月与12.16个月。
目前无癌家园有多款针对Claudin18.2的新疗法正在招募胃癌和胃食管结合部腺癌等实体肿瘤患者：(1)LM302注射液(CLDN18.2ADCC单克隆抗体)——无法手术切除初治胃癌，需要CLDN18.2 表达阳性。HER-2 阴性的胃和胃食管结合部腺。(2)TQB2103(Claudin 18.2ADC)——标准治疗后不耐受或进展，需要CLDN18.2 表达检测。HER-2 阴性的胃和胃食管结合部腺癌。
有意向的患者可向医学部提交病理报告、治疗经历等资料进行初步评估。
据小编查阅ClinicalTrials及CDE(国家药监局)发现，目前批准临床的Claudin18.2产品就多达几十款，多数药物均是拟用于治疗晚期胃癌、胰腺癌及实体瘤患者。
小编有话说
Claudin18.2靶点作为胃癌领域下一代非常有潜力的靶点，成为各方角逐的重点。
相信在未来，随着靶向药研究的不断进展，会有更多热门靶点及靶向药物诞生，为更多罹患恶性肿瘤的患者带来长生存的新希望。
参考文献
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/astellas-vyloy-zolbetuximab-approved-in-japan-for-treatment-of-gastric-cancer-302098760.html
2.https://www.prnewswire.com/news-releases/astellas-announces-us-fda-grants-priority-review-for-zolbetuximab-biologics-license-application-301870734.html
3.https://www.prnewswire.com/news-releases/carsgen-receives-cta-authorization-from-health-canada-for-cldn18-2-targeted-car-t-cell-product-ct041--301429649.html
4.https://newsroom.astellas.us/2022-11-16-Astellas-Announces-Zolbetuximab-Meets-Primary-Endpoint-in-Phase-3-SPOTLIGHT-Trial-as-First-Line-Treatment-in-Claudin-18-2-Positive,-HER2-Negative-Locally-Advanced-or-linkstatic-Gastric-and-Gastroesophageal-Junction-GEJ-Cancers
5.https://www.astellas.com/en/news/27481
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