北京协和千人研究发现:NK细胞疗法助晚期病患跨越4年生存期,惠及肝癌、肺癌等多癌种
众所周知，免疫力会随着年龄的增长而下降，而人体免疫系统由许多免疫细胞组成。其中，T 淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞是宿主抗肿瘤免疫反应的重要组成部分。这些细胞在癌症的发生、发展和进展中起着至关重要的作用，它们也被视为免疫治疗和临床生物标志物研究的潜在靶点，是人体抗癌和抗病毒感染的重要防线!除此之外，癌症患者的免疫细胞数量，也会随着疾病的发展而变化。
近期，北京协和医院的研究团队在全球知名期刊《Aging》上，发表的一项研究报告，通过分析1068例人群外周血淋巴细胞及其亚群，随年龄变化因素数量及比例发生的改变，再次验证了NK细胞在预防癌细胞扩散和维持身体内部平衡方面的重要作用。
▲截图源自“AGING”
协和大型研究报告,再次肯定了NK细胞对人体健康及免疫的重要性
该研究共招募了1068例年龄在18~80岁之间的中国志愿者，平均年龄为40.5岁，其中青年组781人(19～44岁，平均年龄35.4岁)，中年组246人(45～64岁，平均年龄50.9岁)，老年人组41人(65～80岁，平均年龄71.6岁)。
▲截图源自“AGING”
该报告研究表明，在特异性免疫反应中，T细胞的数量和功能，会随着年龄增长而逐渐降低。而体液免疫的关键参与者——B细胞的数量则保持相对稳定。
此外，NK细胞作为免疫系统的核心力量，展现出独特的年龄相关性变化轨迹。其数量变化呈现出先上升后下降的趋势，在中年阶段会略有减少，而到了老年时期则又再度回升。特别值得注意的是，尽管单个NK细胞的功能伴随年龄增长会有一定程度的弱化，但总体功能却能维持相对稳定，这无疑彰显了NK细胞强大的适应能力及其在免疫系统中的关键地位。
此项研究进一步凸显了NK细胞于免疫防御体系里的重要意义，它不仅是老年群体抵御病原体入侵的首要防线，更是在预防癌细胞扩散、维系身体内环境稳定等方面发挥着不可或缺的作用，宛如身体的忠诚卫士，默默守护着机体的健康与平衡。
冲锋在抗癌最前线的NK细胞,暴击实体瘤及血液肿瘤
众所周知，免疫力会随着年龄的增长而下降，而癌症患者的免疫细胞数量也会随着疾病的发展而变化。NK细胞是先天免疫系统的细胞毒性淋巴细胞，无需事先呈递抗原即可杀死靶细胞，并参与协调适应性免疫反应，是抗肿瘤先天免疫反应的重要组成部分，并通过分泌多种细胞因子和趋化因子发挥细胞毒功能。在癌症情况下，通常可以观察到NK细胞计数减少。
▼NK细胞在对抗癌细胞
▲图源“Isaac Chan, M.D,Ph.D”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：蓝色肿瘤类器官，在被红色NK细胞包围。
NK细胞对结直肠癌的预后价值
NK细胞在某些癌症中的预后价值已有报道，下面以结肠癌为例，简单阐述一下NK细胞计数与CRC患者的生存期是如何息息相关的，相关研究数据已收录在《BMC胃肠病学》杂志中。
本次回顾性研究共纳入了447例中位年龄为59.5岁、且接受过根治性手术和化疗的结直肠癌(CRC)患者，其中包括224例结肠癌患者、223例直肠癌患者。中位随访时间为 24 个月(范围：16-28 个月)。结果显示：
1、NK细胞与生存时间：NK细胞百分比较低的患者的生存时间，比NK细胞百分比较高的患者更短，其中结肠癌患者尤为明显(详见下图)。
▼结直肠癌、结肠癌、直肠癌患者NK细胞百分比的Kaplan-Meier曲线
▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、预测生存期：NK细胞百分比可预测患者第1、第2、第3年的生存期，受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)分别为0.670、0.674、0.741(详见下图)。
▼NK细胞百分比对CRC患者1、2、3年生存率的预测价值的时间ROC曲线
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3、其他：高龄患者及晚期临床分期患者的NK细胞比例低于年轻患者及早期临床分期患者(P<0.05)。
综上，外周血NK细胞比例是结直肠癌(CRC)患者独立的预后指标，NK细胞比例高提示生存期长。
NK细胞助晚期肝细胞癌患者,突破4年生存大关
NK细胞作为人体免疫系统的重要防线，具有抗癌及抗病毒的双重功效，近年研究人员将其用于治疗慢性乙肝导致的肝细胞癌，并取得了令人赞叹的疗效。《肿瘤靶点和治疗》杂志就曾报道过一个“晚期弥漫性肝细胞癌患者经NK细胞治疗后，胸/腹水及肿瘤病灶显著改善”的案例。
该患者是一位59岁的IV期弥漫性肝细胞癌(HCC)男性患者，有慢性乙肝病史，确诊肝癌后，曾接受过经导管动脉化疗栓塞术(TACE)、腹膜穿刺手术、顺铂等治疗，但病情仍然继续进展，遂入组接受了17个疗程的NK细胞治疗。结果显示如下：
1、腹水及胸水明显减少：该患者在完成6个疗程的NK细胞治疗后，复查CT显示，腹水几乎完全消失(详见图B1~B5)，胸腔积液也完全消失(详见图A1~A5)。
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2、肿瘤体积缩小：该患者在完成全部17个疗程的NK细胞治疗后，复查CT显示，右肝叶多处肿瘤病灶出现显著缩小(详见下图)。
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NK细胞联合帕博利珠单抗,晚期非小细胞肺癌病灶显著缩小,总生存期超15个月
一项关于“同种异体NK细胞联合帕博利珠单抗，治疗晚期非小细胞肺癌”的临床研究(NCT02843204)，共入组109例既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，PD-L1 TPS(即程序性死亡配体1 肿瘤比例评分)≥1%，将其分为两组，即A组(n=55，接受帕博利珠单抗+NK细胞联合治疗)、B组(n=54，仅接受帕博利珠单抗治疗)。结果显示如下：
1、中位总生存期(OS)：中位OS分别为15.5个月(A组，即NK+帕博利珠单抗联合治疗组) vs 13.3个月(B组，即帕博利珠单抗单药治疗组)。显然，接受NK细胞+帕博利珠单抗联合治疗组的患者的生存期更长。
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2、中位无进展生存期(PFS)：中位PFS为6.5个月(A组) vs 4.3个月(B组)，显然，NK细胞+帕博利珠单抗联合治疗组的患者的无进展生存期更长。
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3、客观缓解率(ORR)：总人群的ORR达27.5%，其中，A组患者的ORR优于B组，分别为36.4%(A组) vs 18.5%(B组)。
4、肿瘤显著缩小：在使用NK细胞+帕博利珠单抗联合治疗后，中位肿瘤最大横径(MTD)显著下降(P< 0.05)。值得一提的是，其中一位68岁的女性IVA期非小细胞肺癌患者，治疗前左肺下叶存在一个3.8 × 1.8 × 2.4 cm的片状肿瘤，治疗后第90天复查CT发现肿瘤显著缩小至2.5x1.2x2.1cm(详见下图)。
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注：红色箭头表示肿瘤。
W-NK1治疗复发或难治性急性髓系白血病的首次人体1期研究,客观缓解率高达50%
WU-NK-101(W-NK1)是一种优化的现成的同种异体记忆NK细胞，用于治疗复发或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)的治疗。
最近，《血液学》杂志报道了W-NK1治疗复发或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)的首次1期研究结果，本次共入组9例复发或难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者。
▲截图源自“Blood”
结果显示：在 DL≥2(回输9 亿细胞)时，除1名患者外，其余患者均显示骨髓(BM)原始细胞减少，中位减少量为50%(范围：-100~47)，客观缓解率(ORR)高达50%，其中1例患者达到部分缓解(PR)，2例达到CRi(完全缓解但计数不完全恢复)。
小编寄语
NK细胞是先天免疫系统的重要组成部分，1964年，人们首次提出了NK细胞的存在，当时人们观察到受辐射的小鼠，根据组织相容性，排斥未经事先致敏的移植骨髓细胞。后来，在20世纪70年代，人们对NK细胞进行了更详细的描述，发现主要组织相容性复合体(MHC)非限制性杀伤细胞对肿瘤细胞(包括白血病细胞)具有天然细胞毒性。
时至今日，研究人员已针对NK细胞进行了大量研究，并肯定了其在支持整个免疫系统中的关键作用，确定了其与多种人类疾病的关联，尤其是尝试将NK细胞用作癌症的治疗，协和医院发表的研究，再次肯定的了NK细胞的重要性。
值得注意的是，最近的研究表明，NK细胞可以识别并选择性杀死癌症干细胞，这一点尤为重要，因为它表明基于NK细胞的疗法可能成为一种针对静止和非增殖癌症干细胞的有效方法，可以阻止癌症的复发和转移，NK细胞也被视为标准癌症治疗的辅助手段，是抗癌疗法中冉冉升起的新星!
小编也希望通过这篇文章能让更多癌友，了解并认识到NK细胞这一新型抗癌疗法，为大家带来新的曙光与选择!对现有治疗方案不满意，或想寻求NK细胞疗法、CAR-NK疗法等抗癌新技术帮助的患者，可将近期病理检查报告、治疗经历、出院小结等，提交至医学部，进行初步评估。
参考资料
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https://www.dovepress.com/progression-free-survival-of-a-patient-with-advanced-hepatocellular-ca-peer-reviewed-fulltext-article-OTT
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https://www.jci.org/articles/view/132712
[5]Cashen A F,et al.WUN101-01: First in Human Human (FIH) Phase 1 Study of WU-NK-101 (W-NK1) in Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Acute Myeloid Leukemia (AML)[J]. Blood, 2024, 144: 4257.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497124070150
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