我国γδT细胞疗法重大发现荣登世界知名期刊,晚期耐药者中位生存超410天,猛攻肺癌、血癌等
近期，我国的研究团队于国际知名学术期刊《MolecularCancer(分子癌症)》上刊载了一项聚焦于“细胞毒性T淋巴细胞对癌症免疫治疗意义”的研究成果。
▲截图源自“BMC”
该综述全面梳理了当下有关CTLs亚群、生物标志物、癌症相关功能以及提升细胞毒性策略等方面的研究进展，着重强调了细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)在抗肿瘤进程中所起到的核心作用。CTLs属于一类特殊的淋巴细胞，其在免疫应答的介导过程中占据关键地位，是具备杀伤肿瘤功能的效应T细胞，能够致使靶细胞凋亡，进而实现对肿瘤的有效杀伤以及病原体的彻底清除。近年来，伴随高通量测序技术的持续发展，人们对于CTL的认知不再仅仅局限于传统的具有细胞毒功能的CD8+T细胞，而是拓展至涵盖具有细胞毒作用的γδT细胞、CD4+T细胞、NKT细胞等多个亚群范畴。
其中，在构建人体抵御感染与肿瘤防线中发挥重要作用的γδT细胞，可凭借直接与间接两种途径对转化细胞实施杀伤，在针对急性髓细胞白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌等多种血液肿瘤及实体瘤治疗领域，展现出卓越的成效，无疑是肿瘤治疗领域中一颗冉冉升起的“抗癌新星”!下面全球肿瘤医生网小编为大家简单介绍一下γδT细胞，以供癌友们参考!
抗癌新星γ-δT细胞:连接天然免疫与获得性免疫的桥梁
γδT细胞是T淋巴细胞的一个独特亚群，占健康成人外周血中T细胞的1%~10%，并构成肿瘤浸润免疫细胞群。由于其能够分泌高水平具有抗肿瘤功能的细胞因子，同时具有先天和适应性免疫细胞的特征，并参与癌症免疫监视。它们为传统的基于T细胞的免疫疗法提供了一种有吸引力的替代方案，这在很大程度上是由于它们不受主要组织相容性(MHC)限制，并且能够分泌高水平具有众所周知的抗肿瘤功能的细胞因子。γδT细胞在激活后具有广泛的效应功能，因此其抗肿瘤作用相对完善。
▼γδT细胞介导的针对肿瘤或感染细胞的细胞毒性
▲图源“PMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
而且值得一提的是，中国研究团队在《MolecularCancer(分子癌症)》发表的研究指出，所有亚型的γδ T 细胞均可发挥细胞毒作用、介导肿瘤细胞裂解、并分泌炎症因子，以帮助激活其他免疫细胞，以进一步发挥抗肿瘤作用。γδ T 细胞的常见亚型包括以下几类：
1、Vδ1 T 细胞
是人体组织中的主要γδ T 细胞亚群，存在于真皮和肠上皮等粘膜组织中。通过细胞毒介质(包括穿孔素、颗粒酶等)、释放 IFN-γ 和 TNF-α，来诱导肿瘤细胞凋亡。
目前，Vδ1 T 细胞的细胞毒功能已用于多种癌症治疗，包括急性淋巴细胞白血病 (ALL)、急性髓细胞白血病 (AML)、B 细胞慢性淋巴细胞白血病 (B-CLL) 、神经母细胞瘤等。
2、Vδ2 T 细胞
占体内肿瘤细胞的最大比例，占循环 CD3+ 淋巴细胞的 2 %~5%，是外周血中 γδ T 细胞的主要亚群。该细胞表达的 TCR 优先与 Vδ2 和 Vγ9 链偶联，通过穿孔素和颗粒酶、或释放IFN-γ 和 TNF-α，直接或间接抗击肿瘤细胞。
3、Vγ9Vδ2 T 细胞
是一种独特的淋巴细胞群，在血液中含量丰富，可介导对各种免疫挑战、传染病和癌症的反应。在功能上兼具αβT 细胞和 NK 细胞的特征，包括受体重组、细胞记忆、抗原呈递、非 MHC 限制性等，是抵御感染和癌症的第一道防线。
Vγ9Vδ2 T细胞剑指难治性非小细胞肺癌,中位生存时间竟长达418.0天
《免疫治疗癌症杂志》报道了一项“应用唑来膦酸扩增的自体 Vγ9Vδ2 T 细胞，治疗难治性非小细胞肺癌”的2期临床研究结果。
本次共入组25例难治性非小细胞肺癌(NSCLC)患者(包括20例腺癌、4例鳞状细胞癌、1 例大细胞癌)，这些患者因无法切除的病变已接受至少2种标准化疗，或因复发病变接受包括化疗或放疗在内的至少1项治疗。所有 25 名患者均接受了自体 Vγ9Vδ2 T 细胞疗法，其中 16 名完成了预定的 6 次培养细胞注射疗程。结果显示如下：
1、客观缓解率(ORR)：ORR达到4.0%(95% CI 0.1%~20.4%)。其中1例患者达到部分缓解(PR)，16例患者达到病情稳定(SD)。
2、疾病控制率(DCR)：DCR高达68.0%(范围：46.5%–85.1%)。
3、中位无进展生存期(PFS)：中位PFS达到95.0天(95% CI 73.0~132.0 天)(详见下图)。
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
4、中位总生存期(OS)：中位OS更是长达418.0 天(范围：179.0–479.0 天)(详见下图)。
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案例分析
值得一提的是，其中1例66岁左上叶原发性肺癌并有脑转移的男性患者(TU-2844)，左上叶原发性肺癌并有脑转移，病理诊断为大细胞神经内分泌癌。虽然进行了全脑照射、CDDP+VP-16全身化疗，但病情仍持续进展。之后给予TS-1进行二线化疗，但后续因腹泻而停止治疗，遂入组接受Vγ9Vδ2 T细胞治疗。
该患者在接受Vγ9Vδ2 T细胞治疗后，肺部肿瘤和淋巴结肿大明显缩小(详见下图)，在治疗期间虽短暂出现发热、咳嗽等症状，但给予全身类固醇和抗生素治疗后，症状很快好转。
▼该患者在基线、第二次注射Vγ9Vδ2 T细胞后4周的胸部X光和CT扫描对比
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注：
①图A/C：基线(治疗前)胸部影像图。
②图B/D：第二次注射Vγ9Vδ2 T细胞后4周，胸部影像图。
ICT01与派姆单抗联用,激活γ9δ2 T细胞,黑色素瘤疾病控制率达42%
γ9δ2 T 细胞正在成为一种新型肿瘤浸润效应细胞，具有强大的细胞溶解和促炎活性，其肿瘤内存在与实体和液体癌症患者的良好预后相关。而ICT01 是一种激活 γ9δ2 T 细胞的同类首创抗 BTN3AmAb(抗嗜乳酸菌素 3A单克隆抗体)，可选择性激活循环中的γ9δ2 T 细胞、CD8 和 NK 细胞，重塑肿瘤微环境，直接对肿瘤细胞产生细胞毒性，还可产生间接的细胞毒性免疫作用，目前已完成复发/难治性 (r/r) 实体瘤的 1 期测试，作为单一疗法和与派姆单抗联合使用，以及作为r/r AML(复发或难治性急性髓细胞白血病)和淋巴瘤的单一疗法。
在2024美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上，报道了1/2a 期 EVICTION临床试验(NCT04243499)的惊艳数据。该研究共入组35例检查点抑制剂 (CPI)难治性黑色素瘤患者，其中 65% 的患者接受过 2+ 线 CPI 治疗。在治疗第16周，共有21例患者可评估疗效，结果显示：
1、疾病控制率(DCR)：DCR达到42%，其中3例患者达到部分缓解(PR)。
2、中位无进展生存期(PFS)：中位PFS为3.9个月，6个月无进展生存率为38%。其中，接受7mg剂量时可实现免疫细胞上 BTN3A 受体的完全占据，中位PFS为17周(范围：0.40~2.79);接受200mg剂量时中位PFS为16周(0.36~2.47)(详见下图)。
▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
γδT细胞联合帕米膦酸盐,淋巴瘤转移灶明显消退
血液疾病治疗领域全球著名杂志《Blood》报道过一个“应用γδT细胞+帕米膦酸盐，治疗淋巴系统恶性肿瘤，达到部分缓解”的案例。
该患者(患者9B)为一位滤泡中心淋巴瘤患者，既往虽接受过高剂量化疗，但效果不理想，病情仍然复发。遂入组接受3个周期的帕米膦酸盐+低剂量IL-2，在体内刺激γδT细胞治疗后，CT检查显示，皮肤转移及纵隔淋巴结消退(详见下图)，除了1个淋巴结增大外，其他大多数淋巴结没有明显变化。且该淋巴结的病理活检显示呈纤维化，这也意味着仅剩下少量淋巴瘤细胞。在此之后，肿瘤质量稳步下降，并最终经过19个月治疗，该患者达到部分缓解(PR)(详见下图)。
▼本例患者治疗前后的CT图像对比
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注：CT扫描提示，该患者皮肤转移及纵隔淋巴结消退(箭头)。
γδT细胞还可用于这些癌种的治疗…
γδT细胞的治疗范围远不止上面提到的几类癌种，但鉴于篇幅限制，无法为大家一一展开叙述，全球肿瘤医生网小编结合最新文献资料，整理了一份表格，详细汇总了目前γδT细胞常见的应用范围，以供癌友们参考。想了解γδT细胞疗法更多讯息的患者，可将近期病理检查结果、治疗经历等资料，提交至医学部，详细评估病情。
1、γδT细胞的应用范围
2、Vγ9Vδ2 T细胞的治疗范围
小编寄语
γδT细胞研究目前发展势头强劲，其具有强大的肿瘤杀伤活性、独特的肿瘤抗原识别力，还可与化疗、靶向药、手术等传统抗癌疗法联合使用，以延长患者的生存时间、改善生活质量，从而成为免疫细胞疗法中的“新晋明星”!
预计未来几年临床试验数量将大幅增加，值得一提的是，目前我国有多项γδT细胞的临床研究正在进展中，针对临床常见的多类癌种。对目前治疗方案不满意，或想寻求γδT细胞等国内外其他抗癌新型疗法帮助的患者，可将治疗经历、近期影像学及病理检查结果等资料，提交至医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。
参考资料
[1]Peng S,et al.CTLs heterogeneity and plasticity: implications for cancer immunotherapy[J]. Molecular Cancer, 2024, 23(1): 58.
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01972-6
[2]Revesz IA,et al.Effective γδ T-cell clinical therapies: current limitations and future perspectives for cancer immunotherapy. Clin Transl Immunology. 2024 Feb 19;13(2):e1492.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10875631/
[3]Kakimi K,et al.Adoptive transfer of zoledronate-expanded autologous Vγ9Vδ2 T-cells in patients with treatment-refractory non-small-cell lung cancer: a multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study. J Immunother Cancer. 2020 Sep;8(2):e001185.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7511646/
[4]Champiat S,et al.EVICTION study: ICT01, an anti-Butyrophilin 3A monoclonal antibody activating γ9δ2 T cells in combination with pembrolizumab in checkpoint inhibitor refractory melanoma[J]. 2024.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/239234
[5]Kobayashi H,et al.A retrospective cohort study of the impact of peripheral blood gamma- delta T cells to prognosis of nonlinkstatic renal cell cancer after curative resection. Urol Oncol. 2023 Dec;41(12):488.e1-488.e9.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1078143923003356?via%3Dihub
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