益生菌抗癌:不仅仅是传说,科学已经证实!
癌症，作为当今世界威胁人类健康的重大疾病之一，一直是医学研究的重点和难点，传统的癌症治疗方法如手术、化疗和放疗，虽然在一定程度上提高了癌症患者的生存率，但也伴随着诸多副作用，给患者带来了巨大的痛苦。近年来，随着对肠道微生物群研究的不断深入，益生菌在抗癌领域的潜在作用逐渐成为研究热点，为癌症治疗带来了新的曙光。
一、益生菌与肠道微生物群的关系
1.肠道微生物群的重要性
肠道微生物群是一个复杂而庞大的生态系统，包含了数以万亿计的微生物，如细菌、真菌和病毒等;这些微生物在人体健康中发挥着至关重要的作用，包括参与食物消化、营养吸收、免疫调节以及维持肠道屏障功能等;其中，乳酸菌作为肠道内的有益菌群，能够产生乳酸、细菌素等有益物质，调节肠道微生态平衡，抑制有害菌的生长，对人体健康具有诸多益处。
2.益生菌对肠道微生物群的调节作用
益生菌可以通过多种方式调节肠道微生物群的组成和功能，例如，它们能够竞争肠道上皮细胞的黏附位点，阻止有害菌的定植;产生抗菌物质，直接抑制有害菌的生长;还可以调节肠道的免疫反应，增强肠道屏障功能，减少有害物质的侵入。研究表明，补充益生菌可以改善肠道微生物群的失衡状态，从而对多种疾病包括癌症的发生发展产生影响。
二、益生菌抗癌研究的现状
1.乳酸菌来源的细胞外囊泡(LEVs)的发现
在众多关于益生菌抗癌的研究中，乳酸菌来源的细胞外囊泡(LEVs)引起了广泛关注，细胞外囊泡作为细胞间通讯的新方式，能够携带蛋白质、核酸等生物活性物质，在细胞间传递信息，参与多种生理和病理过程;研究人员通过体外培养植物乳杆菌，成功提取并鉴定了LEVs，发现其呈典型的杯状囊泡形态，平均直径约为72.51nm，且能够被结肠癌细胞Caco-2摄取。
通过LEV的生物信息学分析选择调节结直肠癌进展的关键基因
2.LEVs对结肠癌细胞的影响
基因表达调控
通过高通量测序分析发现，LEVs处理后的Caco-2细胞中有2607个基因表达发生显著变化，其中1390个基因上调，1217个基因下调;与TCGA数据库中结直肠癌数据比对后，筛选出47个关键基因，这些基因可能在调控结直肠癌进展中发挥重要作用。
关键基因SIRT5的调控
生物信息学分析表明，SIRT5是LEVs调控结直肠癌进展的关键基因之一，在多个结肠癌细胞系中，SIRT5的表达水平明显高于正常结肠黏膜细胞系NCM460，尤其在Caco-2和SW480细胞中变化最为显著;LEVs能够下调Caco-2和SW480细胞中SIRT5的表达;细胞功能实验证实，SIRT5的表达变化与结肠癌细胞的增殖、细胞周期和糖酵解代谢密切相关;过表达SIRT5可部分逆转LEVs对细胞增殖和糖酵解的抑制作用，表明LEVs可能通过抑制SIRT5来调控结肠癌细胞的生物学行为。
SIRT5/p53轴的调节
深入研究发现，SIRT5通过对p53进行去琥珀酰化修饰，影响p53的活性和功能，Co-IP实验证实，SIRT5与p53在细胞内存在相互作用，且SIRT5能够降低p53的琥珀酰化水平，从而调节p53的功能;在LEVs处理的细胞中，p53的琥珀酰化水平发生改变，影响了细胞的增殖和代谢;敲低p53表达后，LEVs对细胞增殖和糖酵解的抑制作用明显减弱，提示LEVs通过调节SIRT5/p53轴来影响结肠癌细胞的命运。
通过LEV的生物信息学分析选择调节结直肠癌进展的目标基因——SIRT5
3.LEVs在体内的抗癌效果
为了验证LEVs在体内的抗癌效果，研究人员构建了结肠炎相关结肠癌(CAC)小鼠模型，实验结果显示，注射LEVs的小鼠结肠息肉数量和大小明显减少，表明LEVs能够抑制结肠肿瘤的形成;进一步研究发现，LEVs通过调节SIRT5/p53轴，影响了结肠上皮细胞的增殖和糖酵解代谢，从而发挥抗癌作用。
LEV介导的SIRT5/p53轴调节影响肠上皮细胞的增殖和糖酵解，从而影响结肠肿瘤的形成
4.临床样本分析
研究人员收集了58例结肠癌患者的组织样本，分析发现SIRT5在肿瘤组织中的表达明显高于正常组织，而p53的琥珀酰化水平则低于正常组织;生存分析表明，SIRT5高表达患者的预后较差，而p53琥珀酰化水平高的患者预后较好，这些结果提示，SIRT5和p53琥珀酰化可能作为评估结肠癌患者预后的潜在生物标志物。
结直肠癌组织中SIRT5蛋白和乙酰化p53蛋白水平及其与预后的相关性
三、益生菌抗癌的作用机制
1.免疫调节
益生菌可以调节机体的免疫系统，增强免疫细胞的活性，如自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞和T淋巴细胞等，这些免疫细胞能够识别并杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长和转移，例如，一些益生菌可以刺激肠道相关淋巴组织(GALT)产生免疫球蛋白A(IgA)，增强肠道黏膜的免疫屏障功能，阻止肿瘤细胞的侵袭。
2.代谢调节
肿瘤细胞的代谢与正常细胞存在差异，其对葡萄糖的摄取和利用能力增强，以满足快速增殖的能量需求，益生菌可能通过调节宿主的代谢途径，影响肿瘤细胞的能量供应，例如，LEVs能够抑制结肠癌细胞的糖酵解代谢，减少肿瘤细胞的能量来源，从而抑制其生长。
3.抑制肿瘤血管生成
肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成，以提供营养物质和氧气，益生菌及其代谢产物可能通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)等血管生成相关因子的表达，阻止肿瘤血管的生成，从而限制肿瘤的生长和扩散。
4.调节肠道屏障功能
肠道屏障功能受损与肿瘤的发生发展密切相关，益生菌可以增强肠道上皮细胞的紧密连接，维持肠道屏障的完整性，减少有害物质和细菌毒素进入血液循环，降低炎症反应，从而间接抑制肿瘤的发生。
5.影响肿瘤微环境
肿瘤微环境是肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要场所，包括肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞以及细胞外基质等成分，益生菌可以调节肿瘤微环境中的细胞因子、趋化因子等信号分子的表达，改变肿瘤微环境的组成和功能，使其不利于肿瘤细胞的生存和发展。
四、益生菌抗癌的临床应用前景
1.作为辅助治疗手段
目前，益生菌在癌症治疗中的应用主要集中在作为辅助治疗手段，与传统治疗方法联合使用，例如，在化疗期间补充益生菌可以减轻化疗引起的胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等，提高患者的生活质量，同时可能增强化疗的疗效，一些临床研究已经初步证实了益生菌在改善癌症患者治疗耐受性和预后方面的潜力。
2.开发新型抗癌疗法
基于细胞外囊泡的药物递送系统
乳酸菌来源的细胞外囊泡具有良好的生物相容性和靶向性，有望作为药物载体，精准递送抗癌药物到肿瘤部位，提高治疗效果，减少药物对正常组织的副作用，未来的研究可以进一步探索如何优化LEVs的载药能力和靶向性能，使其成为一种高效、安全的抗癌药物递送平台。
针对关键信号通路的药物研发
深入研究SIRT5和p53等关键信号通路在癌症发生发展中的作用机制，有望开发出针对这些靶点的新型抗癌药物，通过调节SIRT5/p53轴或其他相关信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖、诱导其凋亡，为癌症治疗提供新的策略。
3.个性化医疗
每个人的肠道微生物群组成存在差异，这可能影响益生菌的抗癌效果，未来，随着对肠道微生物群与癌症关系的深入理解，有望实现基于个体肠道微生物群特征的个性化益生菌治疗方案，通过检测患者的肠道微生物群组成，筛选出最适合患者的益生菌菌株或组合，实现精准医疗，提高治疗的有效性。
五、益生菌抗癌面临的挑战
1.菌株特异性
不同的益生菌菌株在抗癌活性和作用机制上可能存在差异，甚至同一菌株在不同个体中的效果也不尽相同，因此，需要进一步筛选和鉴定具有明确抗癌活性的益生菌菌株，并深入研究其作用机制，以确保治疗的有效性和安全性。
2.剂量和使用方法
确定益生菌的最佳剂量和使用方法是临床应用的关键，目前，关于益生菌在抗癌治疗中的剂量和疗程尚无统一标准，需要更多的临床研究来优化;此外，益生菌的制剂形式(如胶囊、粉剂、发酵食品等)也可能影响其在体内的活性和疗效，需要进一步探索。
3.安全性评估
虽然益生菌通常被认为是安全的，但在癌症患者这一特殊人群中，其安全性仍需谨慎评估，特别是对于免疫功能低下的患者，益生菌的使用可能存在潜在风险，如感染、菌血症等;因此，在开展益生菌抗癌治疗前，需要充分考虑患者的免疫状态和潜在风险。
4.多因素影响
癌症的发生发展是一个复杂的多因素过程，肠道微生物群只是其中之一，益生菌抗癌的效果可能受到患者的遗传背景、生活方式、饮食习惯以及其他治疗方法等多种因素的影响，因此，需要综合考虑这些因素，制定个体化的治疗方案，并进一步探索益生菌与其他治疗方法的联合应用策略。
六、总结
益生菌抗癌作为一种新兴的研究领域，为癌症治疗带来了新的方向，众多研究表明，乳酸菌来源的细胞外囊泡通过调节SIRT5/p53轴等机制，在抑制结肠肿瘤形成方面具有显著潜力，且SIRT5和p53琥珀酰化可能成为结肠癌预后评估的生物标志物;然而，要将益生菌真正应用于临床抗癌治疗，仍面临诸多挑战;未来，需要进一步深入研究益生菌的抗癌机制，优化菌株选择、剂量和使用方法，全面评估其安全性，并结合现代医学技术，探索个性化的治疗方案;相信随着研究的不断深入，益生菌有望成为癌症治疗的重要组成部分，为癌症患者带来更多的治疗选择和生存希望;同时，患者在考虑使用益生菌作为抗癌辅助治疗手段时，应在医生的专业指导下进行，确保治疗的安全和有效。
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