CAR-NK细胞疗法首批患者完成给药,二十多种癌症生存期大幅提升近三倍
据美国商业新闻社(BusinessWire)2024年10月24日报道，靶向CD-19的CAR-NK细胞治疗复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床研究，已完成了首批患者给药。在此前的QUILT106试验中，CD19t-haNK[靶向CD19的高亲和力自然杀伤(t-haNK)细胞]，最初作为单一药物的安全性已得到证实，本次试验旨在评估CD19t-haNK单药治疗和与利妥昔单抗联合治疗在选定的CD19+和CD20+复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者中的安全性和初步疗效。这是针对CD19t-haNK细胞系的首个临床研究，也是在血液肿瘤领域开展的首批研究之一，预计在2025年下半年读取顶线数据，让我们拭目以待其结果!
▲截图源自“BusinessWire”
现货型CAR-NK细胞,有望成为CAR-T细胞"平替"
众所周知，NK细胞是人体免疫系统对抗病毒和癌细胞的第一道防线，而CAR-NK细胞是利用基因工程技术，在NK细胞上安装一个“CAR”导航头，改在后的CAR-NK细胞，不仅能保留抗癌斗士NK细胞的原有功能，同时还能将打击目标精准锁定在特定的抗原蛋白上，让狡猾的癌细胞“无处可藏”，最终实现精准抗癌的目的。
值得一提的是，CAR-NK细胞的“现货型”属性，决定了其在制备过程中，无需从患者身上提取T细胞，而是直接从健康供体和患者体内分离同种异体NK细胞和自体NK细胞，进行体外NK细胞筛选和激活。经过CAR改造后，CAR-NK细胞在体外进一步扩增并输注到患者体内，即可完成治疗(详见下图)。
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省去了从患者身上提取T细胞，再进行体外扩增的这一耗时且烧钱的过程，这也意味着与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有价格更低廉、制备时间更短等优点，而且在治疗血液肿瘤及实体瘤方面，都展现了不俗的疗效，可让更多患者获益!
CAR-NK精准出击血液肿瘤,让癌细胞无处遁形
与CAR-T疗法类似，CAR-NK疗法最初也是用来治疗淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等多种血液系统恶性肿瘤。
复发或难治性CD19阳性血液肿瘤,CAR-NK疗法客观缓解率高达73%
《新英格兰医学杂志》刊载了一项“应用CD19 CAR-NK细胞，治疗淋巴瘤”的临床研究。该研究共共入组11例中位年龄为60岁(范围，47~70岁)的复发性或难治性CD19阳性癌症[包括非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)]患者，既往接受过中位4种疗法治疗(范围，3~11种)。入组接受淋巴细胞清除化疗(氟达拉滨+环磷酰胺)+CD19CAR-NK细胞单次回输治疗，中位随访期为13.8个月(范围2.8~20.0)。
结果显示：在接受治疗的11名患者中，8例患者(73%)达到客观缓解(ORR)，其中7例患者(包括3例CLL、4例淋巴瘤)奇迹般获得完全缓解(详见下图)，完全缓解率(CR)高达63.6%，1名Richter转化部分缓解但CLL持续存在。输注的CAR-NK细胞扩增并在低水平持续至少12个月。
▼对CAR-NK治疗和缓解后治疗的临床反应
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值得一提的是，其中1例发生Richter 转化的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者(患者5)，其高级别淋巴瘤完全缓解，在CAR-NK 输注后 30 天进行的正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 检查中，未发现氟脱氧葡萄糖摄取的病变，但其继续出现血细胞减少，并伴有CLL 的骨髓浸润(详见下图)。
▼患者5在研究入组时、接受CAR-NK细胞输注前(上一行)、输注后29天(下一行)的FDG PET-CT扫描对比
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注：
①右上角投影图像显示：横膈膜上下淋巴结摄取FDG。
②右上中图为FDG PET-CT扫描：肠系膜肿大淋巴结摄取异常(暗箭头)。
③右下角投影图像显示：横膈膜上下淋巴结FDG摄取的分辨率。
④右下中图为FDG PET-CT扫描，未见肠系膜淋巴结摄取(暗箭头)。
⑤左上中段PET-CT扫描显示：肠系膜淋巴结肿大(光箭头)。
⑥左上“融合”的PET-CT扫描显示：FDG摄取局限于肠系膜腺病变。
⑦左下中段PET-CT扫描显示：稳定的肠系膜淋巴结肿大(光箭头)。
⑧左下“融合”PET-CT扫描显示：肠系膜腺病变未见FDG摄取(箭头)。
CAR-NK利剑出鞘,一扫实体瘤治疗阴霾
对 NK 细胞生物学的深入了解，加上通过阻断抑制性受体途径增强 NK 细胞活性、使用双特异性抗体或 CAR 基因改造，将CAR-NK 细胞的应用范围，从血液肿瘤领域扩展到实体瘤领域。目前多项临床研究证实了CAR-NK细胞在治疗胰腺癌、胶质母细胞瘤、肺癌、乳腺癌、肝细胞癌、结直肠癌、卵巢癌等多款实体瘤方面均具有可行性。
Robo1-CAR-NK单一疗法大显身手:转移性胰腺癌患者胰腺与肝转移病灶明显改善
《癌症研究与治疗学杂志》报道了一例“应用Robo1-CAR-NK细胞，治疗肝转移性胰腺导管腺癌”的案例分析。Robo1是治疗实体瘤的潜在靶点，在胰腺癌等癌种中表达增加。
该患者是一位46岁男性，因上腹痛、CA19-9增高就诊，并确诊为胰腺导管腺癌(PDAC)伴肝转移(T4N1M1，IV期)，且胰腺肿瘤穿刺活检发现Robo1存在于胰腺内。CT及MRI扫描影像学检查显示，治疗前胰腺病变(约6 cm×2.5 cm×3 cm)，并伴淋巴结浸润，肝脏多处代谢亢进病灶(详见图1 a、b)，最大转移病灶直径约3.5 cm。由于肿瘤无法手术切除，且患者拒绝化疗，遂入组接受Robo1特异性CAR-NK细胞输注治疗(NCT03941457)。
结果显示：患者第2、3周静脉注射后2h出现中度发热(约38.5℃)，24h内迅速缓解。肝转移瘤穿刺注射后体温无明显变化，CAR-NK治疗5个月内，胰腺病变及肝转移得到控制(详见图1 c、d)。维持治疗5个月，未再给予进一步治疗，总生存期(OS)达8个月。
图1 该患者CAR-NK治疗前后影像学变化
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注：
①图a、b显示：CAR-NK治疗前，胰腺病变(约6cm×2.5cm×3cm)，伴有淋巴结浸润及肝脏多处代谢亢进病灶。
②图c、d显示：CAR-NK治疗后5个月内，胰腺病变及肝脏转移得到控制。
此外，治疗期间患者Karnofsky功能评分(即卡氏评分，用于评估肿瘤患者的生存质量)无明显变化(详见图2)。
图2 该患者治疗期间的卡氏评分(KPS评分)
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复发性胶质母细胞瘤CAR-NK治疗后,总生存期近3年远超预期
胶质母细胞瘤 (GB) 是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤，目前大多数患者的标准治疗方法包括手术切除，之后进行放疗和化疗，但仍有很多患者会出现几乎不可避免的复发，且复发性胶质母细胞瘤的预后不佳。加之，放疗、化疗，甚至抗血管生成治疗后，免疫肿瘤微环境的组成都会发生变化。因此，加大力度克服胶质母细胞瘤对免疫疗法的普遍抵抗力是十分有必要的。因此，迫切需要寻求新的治疗方法。最近利用嵌合抗原受体 (CAR) 工程化 T 细胞进行的临床试验，证明了该方法治疗复发性胶质母细胞瘤的可行性和安全性，部分患者观察到临床活动迹象和短暂反应。而得益于NK 细胞在胶质母细胞瘤肿瘤微环境中，发挥靶向杀伤细胞和先天和适应性免疫调节剂的双重作用，CAR-NK细胞疗法在改善胶质母细胞瘤免疫治疗方法也有巨大潜力。
近期，《神经肿瘤学》报道了一个“复发性HER2阳性胶质母细胞瘤，经CAR-NK细胞(NK-92/5.28.z)治疗后，总存生存期近3年”的案例，远超既定不足1年的总生存期!该研究共入组9位复发性HER2阳性胶质母细胞瘤(GB)患者，并在复发手术期间给予了CAR-NK细胞治疗(注射至手术腔边缘)。结果显示：
1、中位无进展生存期(PFS)：全部入组患者的中位无进展生存期(PFS)为7周(范围：2-37周)。但在接受最高剂量治疗的3例患者中，有2名(CB011、CB009)PFS明显延长，达到37周。此外，不同患者组接受CAR-NK治疗后的生存概率不同，中位PFS分别为4周(CD8+T细胞<1.50%组)vs 16周(CD8+T细胞≥1.50%组)(详见下图)。
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2、中位总生存期(OS)：全部入组患者的中位总生存期(OS)长达31周(范围：18-135周)。而接受最高剂量治疗的患者(CB009、CB011)，其OS更是长达135周(2.6年)、98周(1.9年)，远超既定不足1年的总生存期。
3、病情稳定：5例患者在CAR-NK治疗后达到病情稳定(SD)。其中，2例患者影像学显示，注射部位出现假进展，提示治疗引起的免疫反应(详见下图)。这两名患者的无进展生存期均为37周，总生存期分别为135周、98周。
▼患者CB011在局部注射CAR-NK细胞后的18F-FET正电子发射断层扫描
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CAR-NK疗法还可用于这些癌种的治疗…
除了上述提到的癌种外，CAR-NK细胞疗法还可用于急性髓系白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、卵巢癌等多种癌种的治疗，但鉴于篇幅限制，无法一一展开详述。下面全球肿瘤医生网小编为大家汇总了一份“2022~2024年间，CAR-NK细胞疗法治疗癌种的主要临床试验”，以供癌友们参考。
表1 CAR-NK细胞临床试验(2022~2024年)
▲数据源自“BMC”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总
小编寄语
CAR-NK细胞疗法是将“人体第一道抗癌防线-NK细胞”与“CAR技术”强强联合，安装了CAR导航头的NK细胞，可能更加精准地对抗肿瘤细胞，同时保留了NK细胞的功能，在治疗血液肿瘤及实体瘤方面具有广阔的应用前景!值得欣慰的是，我国在CAR-NK细胞的研发领域一直走在世界前列，临床研究数量远超美国!小编也希望随着CAR工程技术，与更多抗癌技术的完美结合，能让更多的癌症患者获益!
对目前治疗方案不满意，或想寻求CAR-NK、NK细胞、CAR-T疗法等国内外更多抗癌新技术帮助的患者，可将近期病理及影像学检查报告、治疗经历等资料，提交至医学部，初步评估病情或申请国内外抗癌专家会诊。
参考资料
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https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910607
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https://journals.lww.com/cancerjournal/fulltext/2020/16020/robo1_specific_chimeric_antigen_receptor_natural.29.aspx
[4]Burger M C,et al.Intracranial injection of natural killer cells engineered with a HER2-targeted chimeric antigen receptor in patients with recurrent glioblastoma[J]. Neuro-oncology, 2023, 25(11): 2058-2071.
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/25/11/2058/7155851
[5]Yao P,et al.The development and application of chimeric antigen receptor natural killer (CAR-NK) cells for cancer therapy: current state, challenges and emerging therapeutic advances[J]. Experimental Hematology & Oncology, 2024, 13(1): 1-27.
https://ehoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40164-024-00583-7
[6]https://www.businesswire.com/news/home/20241024393866/en/
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