LK101注射液首个人体临床数据震撼发布,3年生存率满分,另有多种治疗性癌症肿瘤疫苗痛击肾癌、肠癌、胃癌等
近日，北京利康生命科学自主研发的、号称价格和CAR-T疗法比肩的一款新型国研癌症疫苗——LK101注射液，在2024 ASCO大会上公布了其治疗肝细胞癌的首次人体临床研究(NCT03674073)结果”。
据悉，这是中国首个获得NMPA批准进入临床阶段的个性化肿瘤新生抗原疫苗，同时也是首个获批进入临床阶段的完全个性化的mRNA编辑产品。这一突破是中国同类研究中的首例，代表了癌症治疗创新药物研发途径的重要里程碑。
▲截图源自“ASCO”
LK101:中国首个获得NMPA批准进入临床的个性化癌症疫苗
LK101注射液是一款个性化的癌症新抗原疫苗，同时也是一种基于树突状细胞(DC)的 mRNA 疫苗。此疫苗采用 mRNA - DC 疫苗的形式，通过将编码数十个基于患者自体肿瘤突变信息设计的个性化肿瘤抗原靶点的mRNA转导入树突状细胞(DC)，从而兼具了mRNA疫苗和DC疫苗的优势。
mRNA 技术具有显著优势，其编辑方式极为便捷，能够一次性编码多种抗原，并且表达快速高效，在个性化肿瘤治疗产品的开发中极具应用价值。而 DC 细胞在人类免疫系统中扮演着重要角色，它是高度专职化且功能最为强大的抗原提呈细胞。基于 DC 细胞开发的肿瘤疫苗具备安全性高、耐受性好的特点，能够在患者体内有效地活化肿瘤特异性 T 细胞，并建立免疫记忆，帮助患者获得长期的抗癌能力。
▼mRNA癌症疫苗的常见给药途径
▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：目前为止，mRNA 疫苗最常用的途径包括静脉注射、肌肉注射和皮下注射。
LK101注射液将mRNA疫苗与DC疫苗两者相结合后，能够充分发挥两种疫苗的优势。值得一提的是，该疫苗无需在体内注射免疫佐剂和mRNA包裹材料，在展现出高效、高特异性抗肿瘤免疫活性的同时，还提高了药物的安全性和耐受性。
此前(2023年3月17日)，LK101注射液这款针对晚期实体瘤的个性化肿瘤新抗原疫苗，已获得中国国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA)的临床试验默示批准。这次又在ASCO大会上公布了首次人体试验的惊艳结果，小编也希望早日迎来该疫苗获批上市的好消息。
▲截图源自“NMPA”
LK101治疗肝细胞癌的首个人体研究成果斐然,3年生存率达100%
肝细胞癌(HCC)是一种日益严重的全球性流行病，尤其在中国，HCC新发病例占全球总病例的55%。目前，大量HCC患者在诊断时即存在不同程度的脉管侵犯，导致手术切除率低、预后不良。但既往临床研究表明，部分存在门静脉分支脉管侵犯的HCC患者仍然可以从手术治疗中获益，此类患者可遵医嘱及时进行手术治疗。但此类患者术后仍有较高的复发转移风险，而且遗憾的是，目前临床上，针对肝细胞癌 (HCC) 患者根治性术后复发的预防性治疗非常有限。因此，迫切需要开发新的、有效的预防术后复发的策略。
而近年研究发现，癌症疫苗(如基于新抗原的疫苗等)可在黑色素瘤、小细胞肺癌以及神经胶质瘤等多种实体肿瘤中，产生强大的抗肿瘤免疫反应。
2024 ASCO大会上公布的“LK101注射液治疗肝细胞癌的首次人体临床研究(NCT03674073)”的惊艳数据，也再次佐证了癌症疫苗的疗效。
本次公开的首次临床研究，共入组24例IIa期肝细胞癌(HCC)患者，将其按1:1的比例随机分为两组，即疫苗接种组(接受LK101树突状细胞+消融联合治疗)、对照组(仅接受消融治疗)。疫苗接种组和对照组患者的中位随访时间分别为48.4 个月、38.8 个月。
结果显示：LK101 与消融疗法的联合使用具有可控的安全性，显示出免疫激活的证据和延长生存期的潜力。1年复发率分别为18.2%(疫苗接种组) vs 33.3%(对照组);2 年复发率分别为36.4%(疫苗接种组) vs 51.4%(对照组)。2年生存率分别为100%(疫苗接种组) vs 83%(对照组);3年生存率分别为100%(疫苗接种组) vs 73%(对照组)(详见下图)。
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总之，上述研究显示，与常规消融相结合，基于新抗原的mRNA 负载 DC 疫苗(即LK101)是一种有前途的肝细胞癌免疫治疗方法，可用于早中期肝癌患者，以预防术后复发、改善患者的预后。但小编也需要温馨提示大家，该疫苗目前不适合极晚期患者。
想寻求LK101或其他癌症疫苗帮助，且经济条件允许的患者，可将治疗经历、近期病理检查及影像学检查结果等资料，提交至医学部，进行初步评估。
DC疫苗助力肾癌肺转移患者,肿瘤几乎完全消失
除了上文提到的国研癌症疫苗LK101外，还有多款癌症疫苗(如mRNA癌症疫苗、树突状细胞疫苗、个性化新抗原疫苗等)，针对肺癌、尿路上皮癌、结直肠癌等多款实体瘤。
日本进行了一项“新抗原肽脉冲树突状细胞疫苗单药，治疗晚期实体肿瘤”的临床研究，对 17 名患有各种晚期癌症类型(包括恶性淋巴瘤 2 例，肾细胞癌 2 例，结肠癌 2 例，肉瘤 4 例，其他癌症7例)的患者进行了新抗原肽脉冲树突状细胞疫苗治疗，数据同步发表在《抗癌研究》杂志中。
案例分析1
值得一提的是，其中一位74岁的男性肾癌肺转移患者(病例6)，在DC疫苗治疗后，获得持久完全缓解。该患者在术前化疗后于2018年7月因肾细胞癌接受手术治疗，术后2个月，出现出现多发性肺转移。该患者由于存在肺静脉血栓，不适合使用分子靶向药物，故使用新鲜冰冻肾肿瘤标本预测新生抗原，并于2019年1月开始使用新生抗原肽脉冲的DC疫苗治疗。
结果显示：在接种三剂疫苗后，影像学检查结果显示，该患者获得部分缓解(PR)。在2019年5月接种完六剂疫苗后，几乎获得完全缓解(CR)，肿瘤完全消失。2020年8月复查CT，证实该患者获得了持久完全缓解(CR)(详见下图)。
▼6号患者DC疫苗时间线和治疗前后肺转移CT图像变化
▲图源“anticancer research”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：图像中的白色箭头表示基线时的肿瘤。该患者在接种三剂疫苗后，显示部分反应(PR)。在2019年5月接种六剂疫苗后，肿瘤完全消失。
案例分析2
另一例64岁尿路上皮癌多发性肺转移女性患者(病例8)，在癌症疫苗治疗后达到部分缓解(PR)。该患者在2014 年因肾盂癌接受手术，2015 年发现双肺转移，并接受二线化疗。肿瘤一度缩小;然而，2018 年 8 月双肺转移灶增大，开始使用帕博利珠单抗进行免疫检查点抑制剂(ICI) 治疗。2019 年 4 月，她出现自身免疫性垂体炎，双肺转移灶增大;因此停止治疗，开始姑息治疗。同时，将预测的I类结合新抗原肽表位脉冲注射到患者的单核细胞衍生的树突状细胞中，并于2019年5月开始进行新抗原肽脉冲树突状细胞(DC)淋巴结内，输注疫苗治疗。
结果显示：2019年7月复查CT显示，该患者肺转移灶明显减少(详见下图)。2019年11月，在六次疫苗治疗结束后，恢复补充皮质醇的派姆单抗治疗。截至2021年3月，患者病情稳定，体能状态良好。
▼8号患者转移性肺肿瘤DC疫苗治疗前后的计算机断层扫描对比
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注：白色箭头表示肿瘤。接受派姆单抗(2018年7月)治疗后，肺肿瘤进展(2019年4月)，并出现免疫相关激素缺乏症。2019年5月开始新抗原DC疫苗治疗。经过六个周期的DC疫苗接种后，肿瘤大小显著减小(2019年8月)。
晚期胃癌mRNA癌症疫苗联合治疗后,转移灶大幅"缩水"
《Science Advances》近期报道了一个“晚期胃癌患者经脂质复合物配制的 mRNA癌症疫苗治疗后，转移灶显著减少”的惊艳案例。
该患者(患者05002)是一位52岁的女性，确诊为晚期胃癌并伴有卵巢植入转移，曾接受过多种治疗，包括信迪利单抗、白蛋白紫杉醇、Tegio(一种氟尿嘧啶衍生物)、EOX化疗(表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨)、FOLFIRI化疗(氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康)等。但遗憾的是，由于肿瘤负荷大且处于晚期，既往这些治疗方案均已失败告终，最终病情迅速进展，此时该患者预计总生存期仅为3~6个月。
然而，自2022年2月3日起，该患者接受LPP-PCV疫苗(LPP-mRNA疫苗)+维多珠单抗+派姆单抗联合治疗后，患者的无进展生存期(PFS)奇迹般达到了8.4个月。
结果显示：LPP-PCV联合治疗期间，患者达到部分缓解(PR)，标志是卵巢转移性病变显著减少，与基线相比，癌症疫苗治疗第6个月的肿瘤显著缩小，目标病变最大直径为分别为178mm(基线，即治疗前) vs 107mm(LPP-PCV疫苗联合治疗第6个月)(详见下图)。此外，在接种疫苗期间，患者仅出现 1-2 级不良事件，包括低烧、注射部位发红和肿胀等表现。
▼05002号患者癌症疫苗联合治疗前后代表性MRI图像对比
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注：该患者的两个主要靶病变：TL1 以红色突出显示，TL2 以黄色突出显示。
晚期结直肠癌新抗原疫苗初步临床数据亮眼,无进展生存期显著提升
在我国，结直肠癌发病率居所有恶性肿瘤第五位，约20%的结直肠癌在IV期时首次诊断，其5年生存率仅为13%左右。目前，以免疫检查点抑制剂 (ICI) 为基础的免疫治疗已被证明在肺癌、转移性黑色素瘤、食管癌等肿瘤的治疗中取得良好效果。但绝大多数晚期微卫星稳定性(MSS)患者并不能从以ICIs为基础的免疫治疗中获益。因此，打破MSS-CRC(微卫星稳定性结直肠癌)患者的免疫耐药性或提出新的免疫治疗方法成为CRC治疗的热点。
《癌症免疫疗法》杂志近期报道的一项“针对术后复发或转移的微卫星稳定性结直肠癌(MSS-CRC)患者，进行个体化肿瘤疫苗治疗的临床试验”的初步结果表明个性化肿瘤抗原疫苗是一种安全、可行、有效的MSS-CRC治疗策略，并可在一定程度上改善MSS-CRC患者的生活质量。
本次研究共入组6例手术和化疗后复发或转移的微卫星稳定性结直肠癌(MSS-CRC)患者，入组接受了个性化新抗原疫苗接种，中位随访时间为 17 个月(范围 11-24 个月)。
结果显示：在个性化新抗原疫苗接种后，66.67%的患者(4/6)对新抗原疫苗表现出阳性免疫应答，且无进展生存时间(PFS)显著长于另外2例新抗原阴性反应的患者，PFS分别为19个月 vs 11个月。此外，全部入组患者在新抗原疫苗接种过程中均未观察到显著不良事件，几乎所有患者在接受疫苗治疗期间，健康相关生活质量的变化都得到了改善。
案例分析
最令人意外的还是患者W02的表现，该患者在结直肠癌手术后出现肝转移时再次接受化疗，在此期间癌胚抗原(CEA)无明显下降，患者停止化疗后开始疫苗单药治疗。经过4次癌症疫苗注射后，该患者的CEA从最初的126.7ng/mL降至82.73 ng/mL(详见下图)。
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此外，所有监测到的个性化非同义体细胞突变在接受疫苗治疗后，均有不同程度的降低(详见下图)。
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更为惊喜的是，W02号患者治疗前后3个不同时间点的腹部增强CT像显示，治疗过程中肝脏多发性占位性病变不同程度减小甚至消失(详见下图)。
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小编寄语
癌症疫苗作为癌症治疗领域的新兴力量，历经数十载的发展，展现出了巨大的潜力和前景。随着研究的不断深入和技术的不断进步，我们有理由相信，癌症疫苗将在未来的癌症治疗中，发挥越来越重要的作用，还可与手术、化疗、放疗、免疫治疗等传统治疗手段相结合，形成综合治疗方案，为肿瘤患者带来更高的生存获益!小编也期望随着癌症疫苗的不断优化，未来可以创造出更多的抗癌奇迹!想寻求癌症疫苗等新型抗癌疗法帮助的患者，可将治疗经历、近期病理及影像学检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。
参考资料
[1]Morisaki T,et al.Efficacy of intranodal neoantigen peptide-pulsed dendritic cell vaccine monotherapy in patients with advanced solid tumors: A retrospective analysis[J]. Anticancer research, 2021, 41(8): 4101-4115.
https://ar.iiarjournals.org/content/41/8/4101
[2]Fan T,et al.Lipopolyplex-formulated mRNA cancer vaccine elicits strong neoantigen-specific T cell responses and antitumor activity[J]. Science Advances, 2024, 10(41): eadn9961.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn9961
[3]Yu YJ,et al.Preliminary clinical study of personalized neoantigen vaccine therapy for microsatellite stability (MSS)-advanced colorectal cancer. Cancer Immunol Immunother. 2023 Jul;72(7):2045-2056.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10264512/
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