湘雅医院牵头制定《TIL细胞治疗临床应用指南》,四大核心关乎肺癌、肠癌等九大癌种的生死抉择
2025年1月27日，“全国团体标准信息平台”传来振奋人心的消息!中国商业经济学会正式发布了《TIL细胞治疗临床应用指南》(编号：T/CEAC105—2025)。这可不是一份普通的指南，它是癌症治疗领域的新希望，是无数癌症患者的曙光!
这份指南由中南大学湘雅医院、湖南省肿瘤医院、湖南省胸科医院以及工程研究中心等多方权威机构联合申报编制，凝聚了众多医学专家的心血与智慧。它明确界定了TIL细胞疗法的疾病适应症、患者适合及排除标准等关键内容，就像为在黑暗中摸索的癌症患者点亮了一盏明灯，为他们的治疗之路提供了坚实的依据和重要参考。小编也深知这份指南对广大癌友的重要性，下文将为大家简要介绍指南的核心内容，帮助每一位癌友更清晰地了解TIL细胞治疗，让我们一起向着战胜癌症的目标，大步迈进!
▲截图源自“全国团体标准信息平台”
《TIL细胞治疗临床应用指南》:四大核心内容不容错过
根据最新发布的《TIL细胞治疗临床应用指南》，其中有四大核心内容与癌症患者的治疗紧密相连，值得癌友们重点关注。以帮助患者更清晰地认识到TIL细胞治疗、适用范围等内容，做到“知己知彼、百战不殆”，在抗癌这条充满挑战的道路上，抢占先机，为自己争取更多的机会!
TIL细胞疗法的疾病适应证
根据《TIL细胞治疗临床应用指南》，TIL细胞疗法目前适用于多种实体瘤的治疗，包括但不限于以下癌种：
1、黑色素瘤;
2、肺癌(如非小细胞肺癌);
3、肝胆癌;
4、结直肠癌;
5、食道癌;
6、肾癌;
7、乳腺癌;
8、宫颈癌;
9、卵巢癌。
TIL细胞疗法适合哪些患者
根据《TIL细胞治疗临床应用指南》，选择TIL细胞疗法治疗的患者，身体状况需满足以下要求：
1、患者年龄在18周岁~75周岁之间，具体年龄上下限可根据研究或临床实践确定。
2、患者肿瘤负荷在可控范围，对于肿瘤负荷过大的患者，TIL细胞治疗可能无法有效控制病情，需先进行其他治疗以减小肿瘤体积，再考虑接受TIL细胞疗法。
3、患者需具备良好的身体状况，主要组织器官功能良好，具备良好的心肺功能、肝肾功能等，能够耐受TIL细胞治疗及其相关的预处理和支持治疗。
4、患者自身免疫系统功能正常。
5、患者无可能影响TIL细胞治疗安全性的疾病，如无自身免疫性疾病、无慢性感染、无器官移植等。
6、患者需对TIL细胞疗法有充分了解，并对治疗过程中，可能出现的风险和不良反应有心理准备。
哪些患者可能不适合进行TIL细胞疗法治疗
以下情况的患者可能不适合接受TIL细胞治疗：
1、预期生存期过短，无法完成治疗周期;
2、合并其他严重疾病或感染，无法耐受治疗;
3、有严重心肺功能障碍或肝肾功能不全的患者;
4、有严重出血倾向的患者;
5、对治疗相关药物过敏或存在其他禁忌症;
6、正在接受其他免疫抑制治疗患者;
7、妊娠或哺乳期妇女;
8、不能积极配合和遵循医嘱的患者。
患者进行TIL细胞疗法治疗,可能需要完善的检查
进行TIL细胞治疗，可能需要患者配合完成下述实验室检查，且检查结果需符合TIL细胞治疗的要求，这些检查项目包括但不限于(注：具体检查项目需遵循医嘱)：
1、血常规检查：白细胞、血小板、血红蛋白等指标在正常范围内。
2、凝血功能检查：凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等指标在正常范围内。
3、肝肾功能检查：转氨酶、胆红素、肌酐等指标在正常范围内或轻度升高但可接受。
4、肿瘤标志物检测：对于特定类型的肿瘤，需检测特定的肿瘤标志物水平，如甲胎球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、组织多肽抗原(TPA)、糖链抗原(CA-125，CA199)等，以评估疾病的严重程度和治疗效果。
5、电解质和血糖水平：电解质和血糖水平保持在正常范围内。
6、其他相关检查：根据患者的具体情况和医生的判断，进行其他相关的实验室检查，以确保患者的身体状况适合接受TIL细胞治疗。
TIL细胞:取之于瘤,用之于瘤
肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)是在肿瘤组织中存在的一类免疫细胞，能够特异性地识别并攻击肿瘤细胞，具有强大的肿瘤杀伤能力。由于此类免疫细胞潜伏在肿瘤组织中，它熟悉那里的地形地貌，与肿瘤细胞作战的经验很丰富，这是它们的优势所在。但是很多TIL细胞在战斗中受伤了，功能受损，所以我们要把它们从肿瘤组织里提取出来，挑选出比较好的TIL细胞，进行培养和扩增，打造一支可以杀灭肿瘤细胞的“免疫军团”。
而TIL细胞疗法就是利用患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，进行体外扩增和激活后，再回输到患者体内以攻击肿瘤细胞的治疗方法，旨在通过增强患者自身的免疫反应来对抗肿瘤。TIL细胞疗法的主要治疗过程如下：
1、通过活检或手术，从患者体内切除肿瘤后，肿瘤被碎化成小碎片或单细胞悬浮液。
2、之后在 IL-2 的培养中扩增，打造一支可以杀灭肿瘤细胞的“免疫军团”。
3、最后，将扩增到临床相关水平的TIL细胞，回输到患者体内，使其精准识别并及时消灭肿瘤细胞。
▼TIL细胞疗法的生产过程示意图
▲图源“BMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
好消息是，国内多家癌症中心启动TIL细胞疗法临床实验，针对各类晚期实体瘤进行临床招募。想寻求TILs及其他国内外抗癌新技术帮助的病友，可先将病历、近期病理检查及影像学检查资料等，提交至医学部，进行初步评估，一旦审核通过，将有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。
TIL细胞:实体瘤"大杀器",暴击黑色素瘤、肺癌、肠癌、胆管癌、宫颈癌等
TIL细胞疗法联合伊匹单抗,转移性黑色素瘤患者达完全缓解
在过去十年间，转移性黑色素瘤的治疗领域取得了重大进展。如今，增强对黑色素瘤免疫反应的药物已成为这类患者的标准治疗手段。以高剂量白细胞介素 2(IL-2)为基础的免疫疗法，曾带来17%的客观反应率，其中8%的患者实现了完全反应，然而遗憾的是，该疗法始终未能证实可改善患者的总体生存率。而近年研究发现，TIL细胞为转移性黑色素患者带来了新的曙光!美国国家癌症研究所(NCI)的调查数据显示，对于接受TIL治疗的患者，这种过继细胞疗法(ACT)的客观反应率达到了55%，其中完全反应率更是高达22%。
《癌症免疫和免疫治疗》报道的一项“TIL细胞联合伊匹单抗，治疗转移性黑色素瘤”的惊艳临床数据，再次验证了TIL细胞疗法在转移性黑色素瘤治疗中的可行性，为患者的康复之路提供了更坚实的保障。
本次研究共入组16例转移性黑色素瘤(IV期)患者，至少有一个病变适合 TIL 采集，且未接受过伊匹单抗治疗，中位年龄为 51 岁(范围为 22-70 岁)。入组接受TIL细胞+伊匹单抗联合治疗。
结果显示：TIL细胞输注12 周时，总体客观缓解率(ORR)为 38%，5例患者达到部分缓解(PR)。与 TIL 输注前重新分期研究结果相比，75%的患者(4例)在治疗第12周时，靶病变大小有所减小(详见下图)。
▼根据RECIST v 1.1标准，入组患者在TIL细胞治疗12周时的反应
▲图源“frontiers”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此外，所有入组患者的中位随访期为35个月，中位无进展生存期(PFS)为7.3个月(95%CI 6.1-29.9个月)(详见下图)。
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值得一提的是，其中4例患者在治疗1年后，仍保持客观缓解。另1例患者在治疗52个月时，幸运地达到完全缓解(CR)，并在53个月时仍在持续(详见下图)，且该患者在参加本次试验后，未接受后续治疗。影像学检查显示：该患者肠系膜(下图A、图B)和腹壁(下图C)的病灶完全消退，所有其他病变(肝脏和腹后壁，未图示)均完全消退。
▼本例达到完全缓解患者的放射影像学轴向图像
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综上，TIL细胞联合伊匹单抗治疗转移性黑色素瘤是可行的，耐受性良好，并且由于细胞扩增过程中的进展而导致的流失率较低，这种联合方法可作为未来提高过继细胞疗法(ACT)疗效的典范。
TIL细胞疗法疗法暴击十余款实体瘤,肿瘤显著缩小30%~63%
《癌症免疫治疗杂志》发表的一项“TIL细胞治疗多种实体瘤”的临床研究(NCT03296137)，共入组25例患有十余种不同转移性肿瘤的患者(包括结肠癌5例、直肠癌2例、胆管癌3例、黑色素瘤6例、平滑肌肉瘤2例、非小细胞肺癌1例、宫颈癌1例、头颈部鳞状细胞癌1例、鼻咽癌1例、甲状腺癌1例、肌上皮癌1例、肾上腺皮质癌1例)，入组接受体外扩增的TIL细胞治疗。
结果显示：疾病控制率(DCR)为32%，其中8名患者出现部分缓解(PR)或病情稳定(SD)>4.5个月。令人振奋的是，其中5例患者肿瘤显著消退，消退程度为30%–63%(详见下图)。
▼所有患者靶病变总和的最佳变化
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注：疾病控制(PR和/或SD>4.5个月)的患者以浅灰色标记，并列出癌症诊断。
此外，中位无进展生存期(PFS)达到89天，中位总生存期(OS)更是长达227天。疾病对照组患者的OS明显长于无疾病对照组(p=0.041)(详见下图)，中位生存期(OS)分别为465天、142天。
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注：Swimmer图显示个体患者的反应持续时间，并表明肿瘤开始消退>30%的靶病变。
值得一提的是，其中2例达到部分缓解(PR)的患者，包括1例胆管癌(CC，患者8)，其较小的肺转移完全消退;另一例头颈部鳞状细胞癌(HNSCC，患者19)，其多个较大的肺转移完全消退(详见下图)。
▼这两例部分缓解患者的计算机断层扫描(CT)图像
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注：影像学检查显示胆管癌患者8、头颈部鳞状细胞癌患者19的基线(治疗前)、TIL细胞输注6周后的CT对比。
全球首款获批的TIL细胞疗法-Lifileucel暴击肺癌,近半数患者病情稳定
Lifileucel是全球首个获批上市的自体TIL细胞疗法药物，用于既往使用过PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成年患者的治疗。近期研究发现，它对转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)也有治疗效果。
《Cancer Discovery(癌症发现)》杂志刊载了“Lifileucel治疗免疫检查点抑制剂(ICI)耐药的晚期非小细胞肺癌，2期临床研究”的惊艳数据。本次共纳入28例中位年龄为61岁(范围：40-74岁)的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者，既往全身疗法的中位数为2(范围为1-6)，包括抗PD-1/PD-L1抗体在内的大量治疗。入组后，给予Lifileucel(TIL细胞)回输治疗。
结果显示：客观缓解率(ORR)达到21.4%(6/28)，79.2%(19例)的患者肿瘤负荷减少(以目标病变的SOD衡量)(详见下图)。部分缓解率(PR)达到17.9%(5/28)，42.9%(12/28)的患者达到病情稳定(SD)。其中1例患者(患者3B-02)，更是奇迹般获得了完全缓解(CR)。
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值得一提的是，其中一位41岁IV期粘液性肺腺癌男性患者，携带KRAS G12D突变，TMB为3.3mut/Mb，PD-L1表达为0%。CT扫描显示：根据RECISTv1.1标准，TIL输注后12周，部分缓解(PR)率高达81%(详见下图)。
▼该患者接受TIL治疗前、治疗后6周的CT扫描对比
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小编寄语
TIL疗法是一类具有“悠久历史”的细胞疗法，自1988年初次尝试用于临床以来，已有30多年的发展历程，凭借其独特的优势，在黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、乳腺癌、头颈部肿瘤等多种实体瘤领域，取得了显著的疗效，是当之无愧的实体瘤“大杀器”!
不过，癌症作为一种高度突变且极度复杂的疾病，很难仅靠单一治疗手段达到预期效果。目前仍以手术、放化疗等传统治疗手段为主。在此基础上，存在TIL细胞制备条件的患者，可在初次手术及放化疗前，及时冻存TIL细胞，用于后续治疗，以预防复发/转移，或在癌症晚期其他措施束手无策时，作为末线补救措施，为患者赢得“一线生机”。想寻求TILs疗法或国内外其他抗癌新技术(如CAR-T、TCR-T、NK细胞疗法等)帮助的患者，可将近期病理报告、治疗经历等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]Wang,et al.Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors." BMC medicine 19.1 (2021): 140.
https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-021-02006-4
[2]Mullinax,et al.Combination of ipilimumab and adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes for patients with linkstatic melanoma." Frontiers in oncology 8 (2018): 44.
https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2018.00044/full
[3]Kverneland,et al.Adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes supported by checkpoint inhibition across multiple solid cancer types." Journal for immunotherapy of cancer 9.10 (2021).
https://jitc.bmj.com/content/9/10/e003499
[4]Schoenfeld A J,et al.Lifileucel, an autologous tumor-infiltrating lymphocyte monotherapy, in patients with advanced non–small cell lung cancer resistant to immune checkpoint inhibitors[J]. Cancer discovery, 2024, 14(8): 1389-1402.
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/14/8/1389/746508/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-Infiltrating?searchresult=1
[5]https://www.ttbz.org.cn/StandardManage/Detail/131990/
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