肠道菌群移植综述
人体宛如一个精密而复杂的生态系统，在其中，肠道菌群占据着举足轻重的地位。它们深度参与食物的消化与吸收过程，为机体源源不断地供应能量;更为关键的是，肠道菌群在调节免疫功能、机体代谢以及内分泌功能等诸多方面，都发挥着不可替代的核心作用。近年来，随着科研人员对肠道菌群的研究持续深入，一种创新型医疗技术——肠道菌群移植，逐渐走进大众视野，为众多深受疾病困扰的患者带来了新的希望。本文将全方位、深层次地剖析肠道菌群移植，带你领略这一前沿医疗技术的魅力与潜力。
一、肠道菌群移植的定义与概念
肠道菌群移植(Microbiota Transplantation，MT)，在日常应用中，它也常被称作 “粪菌移植”(Fecal Microbiota Transplantation，FMT) ，其核心原理是从健康人粪便中提取具有特定功能的菌群，借助多样化的方式，将这些菌群精准移植到患者肠道内。这一过程旨在有效调节患者肠道菌群的失衡状态，助力重建一个具备正常生理功能的肠道微生态系统，进而实现对肠道内、外各类疾病的治疗或辅助治疗目的;简单来讲，肠道菌群移植就如同给患者的肠道引入一批 “健康援军”，让这些有益菌群在患者肠道中扎根生长，重新恢复肠道菌群的和谐与平衡，为肠道健康保驾护航。
二、发展历程
肠道菌群移植的历史源远流长，可追溯至遥远的古代，早在公元 300 - 400 年的中国古代，著名道士葛洪就在其著作中详细记载了运用粪便悬浮液治疗严重疾病的案例，比如食物中毒和发烧等病症，这一古老的治疗方法，无疑是肠道菌群移植的早期雏形，然而，受限于当时落后的科学技术和研究手段，这种治疗方式的效果难以得到充分保障，安全性也存在较大隐患。
随着时间的车轮滚滚向前，科学技术日新月异，20世纪末期，科研人员开始对肠道菌群与人体健康之间的微妙关系展开深入探究，大量研究表明，肠道菌群的失调与众多疾病的发生发展紧密相连，基于这些研究成果，21 世纪初，科学家们勇敢地迈出了探索的步伐，尝试将健康人的肠道菌群移植到患者肠道中，以此来攻克一些肠道疾病和代谢性疾病。
此后，在科研人员的不懈努力下，肠道菌群移植技术不断发展成熟，逐渐从实验室走向临床，被广泛应用于实际治疗中。如今，肠道菌群移植已然成为治疗多种疾病的重要手段之一，其应用范围持续拓展，涵盖了肠道疾病、代谢性疾病、免疫系统疾病、神经系统疾病等多个医学领域，为无数患者带来了康复的曙光。
三、作用机制
1.营养刺激
肠道菌群堪称人体消化系统的得力助手，它们能够巧妙地分解食物中的复杂成分，将其转化为更易于人体吸收的营养物质，例如，部分有益菌能够对膳食纤维发起 “进攻”，通过发酵作用产生短链脂肪酸，像乙酸、丙酸和丁酸等，这些短链脂肪酸不仅是肠道上皮细胞的重要能量来源，能够有力促进肠道上皮细胞的生长与修复，还能够精细调节肠道的生理功能，显著增强肠道的屏障功能，为肠道健康筑牢坚实防线。
2.肠道粘膜的保护
健康的肠道菌群在肠道黏膜表面精心构筑起一层生物膜，这层生物膜宛如一道坚不可摧的钢铁长城，能够有效阻挡有害菌的黏附和入侵，全方位保护肠道黏膜免受损伤;与此同时，肠道菌群还能够积极刺激肠道黏膜分泌黏液，进一步强化肠道黏膜的屏障功能;此外，肠道菌群在代谢过程中产生的一些代谢产物，如短链脂肪酸、细菌素等，具备强大的抗菌能力，能够精准抑制有害菌的生长和繁殖，确保肠道微生态始终维持在平衡稳定的状态。
3.免疫调节
肠道作为人体最大的免疫器官，其免疫系统的正常发育离不开肠道菌群的参与，肠道微生物就像一群 “幕后导演”，深刻影响着免疫细胞的发育、分化和功能，一旦肠道菌群失调，就如同导演 “失控”，可能会打破体内炎症反应的调节平衡，进而对自身免疫系统功能造成负面影响;比如，肠道普氏菌、牙龈卟啉单胞菌、柯林斯氏菌等微生物菌群，会通过激活肠组织黏膜表面的免疫反应位点，破坏适应性反应，最终导致免疫性疾病的发生;而肠道菌群产生的短链脂肪酸则如同 “消防员”，具有抗炎特性，能够有效调节免疫反应，在肠道中精准影响抗炎标志物的表达，努力维持免疫系统的平衡与稳定。
4.参与机体代谢
肠道菌群在机体代谢过程中扮演着不可或缺的角色，它们能够对机体的脂肪代谢、胆汁酸代谢、血糖调节等多个关键代谢环节施加影响;例如，肠道菌群能够通过巧妙调节胆汁酸的代谢，间接影响脂肪的吸收和代谢;还能够通过精准调节肠道内分泌细胞分泌的激素，如胰高血糖素样肽 -1(GLP -1)等，来实现对血糖水平的精细调控;此外，肠道菌群与内分泌系统之间存在着千丝万缕的联系，它们通过影响内分泌功能，深度参与机体的代谢调节，共同维持机体的代谢平衡。
四、供体筛选
筛选出质量合格的健康供体，无疑是菌群移植成功的关键前提，然而，在实际操作中，招募和管理粪便捐献者并非易事，面临着诸多挑战，通常情况下，筛查和确定供体的健康状况需要进行一系列严谨细致的评估，涵盖健康问卷、临床评估、粪便检查和血液检查等多个方面。
严格的筛选程序和大量的时间、精力投入，使得供体的合格率大打折扣，目前，不同的指南或共识所推荐的供体筛选方案各有差异，但总体而言，筛选异体供体的排他性标准大致可归纳为八个维度：年龄、生理学、病理学、心理学、真实性、时间、生活环境和受体。
以承葛生物联合20多家顶级三甲医院在《Microbial Cell Factories》上发表的《A comprehensive approach to stool donor screening for faecal microbiota transplantation in China》为例，该研究详细阐述了供体筛选流程，研究团队通过线上问卷、临床评估、粪便和血液检测等多种手段，对潜在的 FMT 供体进行全面筛查;同时，运用生物信息学分析方法，对候选供体粪便样本进行深入研究，采用宏基因组测序技术动态监测合格供体粪便中肠道菌群的组成和稳定性;此外，研究团队还创新性地建立了供体微生物评价指数(Donor Microbial textareauation Index，DOMEI)，为供体筛选提供了更为科学、精准的评估依据;在整个筛选流程中，伦理问题不容忽视，必须确保筛选过程科学、合理、合法、合规，充分保障供体和受体的合法权益。
五、治疗策略
有临床试验研究表明，在患者中实施阶梯式FMT后，患者的临床症状得到了显著改善，部分患者甚至能够成功停止使用类固醇药物。阶梯式 FMT 策略主要包含以下三个部分：
第1步:单次FMT
对于病情相对较轻或初次接受治疗的患者，单次FMT是一种较为合适的尝试，通过一次性将健康供体的肠道菌群移植到患者肠道内，密切观察患者的身体反应和治疗效果;这种方式操作相对简单、直接，如果患者对单次 FMT 反应良好，症状得到有效缓解，可能就无需进一步的治疗，大大减轻了患者的治疗负担。
第2步:多次FMT(≥2次)
若单次FMT后患者的症状改善不明显，或者病情较为复杂、顽固，多次FMT或许是更好的选择，多次FMT能够让肠道菌群在患者肠道内更好地定植和繁殖，逐步恢复肠道微生态的平衡;不过，多次治疗的时间间隔和具体次数，需要医生根据患者的个体情况，如病情严重程度、身体耐受能力等，进行全面评估，制定出个性化的治疗方案，以确保治疗效果最大化。
第3步:FMT联合常规药物治疗
倘若第1步或第2步治疗未能达到预期效果，FMT联合常规药物治疗的方式便应运而生，例如，联合使用类固醇、环孢素、抗肿瘤坏死因子-α(抗TNF-α)抗体，或肠道营养等，这种联合治疗模式能够充分发挥FMT调节肠道菌群的独特优势，与常规药物的治疗作用形成协同效应，显著提高治疗效果;2019年，Ding等学者的研究报道显示，74.3%(81/109)和 51.4%(56/109)的溃疡性结肠炎(UC)患者在接受阶梯式FMT后1个月和3个月分别达到临床反应，有力地证明了阶梯式治疗策略的有效性和可行性。
六、临床应用
1.肠道疾病
艰难梭菌感染(CDI)：从2011年至2021年，全球范围内共有超过10000名CDI患者受益于FMT。FMT的应用范围不断扩大，如今已广泛用于治疗儿童、老年人和怀孕患者的CDI。一项回顾性研究数据显示，在实体器官移植患者中，FMT治疗CDI的3个月总治愈率高达 91.3%;FMT 对于复发性艰难梭菌感染疗效显著，能够迅速恢复肠道菌群平衡，有效抑制艰难梭菌的生长和繁殖，快速缓解患者的腹泻、腹痛等不适症状，为 CDI 患者带来了福音。
炎症性肠病(IBD)：包括溃疡性结肠炎和克罗恩病等。肠道菌群失衡在IBD的发病机制中扮演着关键角色，FMT可以通过重建肠道菌群，精准调节免疫反应，有效减轻肠道炎症，显著改善患者的症状;尽管目前FMT治疗IBD的效果存在一定差异，但越来越多的研究表明，其具有巨大的潜在治疗价值，为IBD患者开辟了一条新的治疗路径。
肠易激综合征(IBS)：近年来的研究综合表明，肠道菌群失衡会引发一系列连锁反应，如肠道黏膜屏障损伤、肠黏膜免疫机制紊乱、肠道代谢紊乱以及对脑-肠轴的影响等，从而促进IBS的发生发展。FMT可以通过调节肠道菌群失衡，有效改善肠道功能，显著缓解IBS患者的腹痛、腹胀、腹泻或便秘等症状。目前，已有多项通过菌群移植(FMT)治疗IBS的成功案例，随着对其作用机制的深入研究和不断完善，FMT治疗IBS有望在临床上得到更广泛的应用。
2.代谢系统疾病
肥胖症：肠道菌群能够通过多维度影响机体代谢水平(如脂肪代谢、胆汁酸代谢)、内分泌能力、免疫应答功能以及激素水平，对肥胖症的发生发展产生干预作用。FMT可以通过重建肥胖患者的肠道菌群，精准调节脂肪代谢和能量平衡，有望成为肥胖症治疗领域的一种全新方法，虽然目前该疗法尚处于研究阶段，但已展现出令人期待的潜力，为肥胖症患者带来了新的希望。
糖尿病：FMT能够通过重建糖尿病患者的肠道菌群，增加有益菌数量、减少有害菌，有效调节肠道菌群平衡，全面恢复肠道菌群的血糖调节能力和胆汁酸调节能力，精准调节机体炎症反应，显著提高短链脂肪酸水平，进而达到逆转胰腺功能，干预糖尿病的治疗目的。一些临床试验已经初步证实了 FMT 对糖尿病治疗的有效性，为糖尿病的治疗开拓了全新的思路，为糖尿病患者点亮了康复的曙光。
3.免疫系统疾病
许多功能性胃病患者存在胃肠道结构受损的问题，肠道保护屏障受损后，通透性增加，这使得肠道细菌或代谢物，如脂多糖(LPS)等，得以渗透进入血液，进而改变生理功能，引发炎症反应，激活自身免疫反应，导致免疫标记细胞因子水平升高。而肠道菌群产生的短链脂肪酸具有强大的抗炎特性，可以有效调节免疫反应，FMT可以通过调节肠道菌群，显著改善肠道屏障功能，大幅减少炎症反应，对于一些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，可能具有一定的治疗作用。然而，目前这方面的研究还相对有限，仍需要更多的科研探索和临床试验来进一步证实其疗效和安全性。
4.神经系统疾病
科学家提出的 “菌群—肠—脑轴” 结构，揭示了菌群与脑部之间存在着紧密联系。肠道菌群能够借助这一结构生成生物活性化合物，进而对脑功能产生影响。研究发现，肠道菌群失调与自闭症、阿尔兹海默症等神经系统疾病的发生发展可能存在关联，虽然目前FMT在神经系统疾病的治疗应用尚处于探索阶段，但已经有一些研究勇敢地尝试通过FMT来调节肠道菌群，改善神经系统疾病患者的症状。随着研究的不断深入，未来FMT在神经系统疾病治疗领域有望展现出广阔的应用前景，为神经系统疾病患者带来新的治疗希望。
5.肿瘤类疾病
癌症，一直以来被视为 “不治之症”，是医学界全力攻克的复杂难题之一。PD-1疗法作为癌症治疗领域的佼佼者，其抑制癌症的显著效果有目共睹;然而，令人遗憾的是，PD -1疗法并非对所有癌症患者都有效，部分患者对其无响应。以色列特拉维夫大学医学中心Gal Markel教授的研究小组在Science上发表的一篇论文《Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy - refractory melanoma patients》为这一困境带来了转机，该研究证实：接受菌群移植(FMT)可逆转部分患者对PD-1疗法无响应的情况，也就是说，菌群移植能够为癌症治疗提供新的助力，开辟新的治疗策略，这一实验结果初步表明，对PD-1疗法无响应的患者在接受菌群移植(FMT)后，有可能重新对PD-1 疗法产生反应，为癌症患者带来了新的生机与希望。
七、风险与挑战
尽管肠道菌群移植在治疗多种疾病方面展现出了巨大的潜力，但在实际应用过程中，它也面临着诸多风险与挑战。
1.感染风险
尽管供体经过了严格的筛选程序，但仍难以完全排除存在潜在病原体的可能性，这些病原体，如细菌、病毒、寄生虫等，可能会借助菌群移植这一途径传播给患者，引发感染;此外，肠道菌群移植会改变患者原有的肠道微生态环境，使得原本处于平衡状态的肠道微生物群落发生变化，这无疑增加了机会性感染的风险，给患者的健康带来潜在威胁。
2.免疫反应
移植的肠道菌群对于患者的免疫系统而言，属于外来物质，有可能被免疫系统识别并发起攻击，从而引发免疫反应，这种免疫反应可能导致肠道炎症、过敏反应等不良反应，不仅会影响治疗效果，严重时甚至会对患者的健康造成严重损害，增加患者的痛苦和治疗难度。
3.缺乏标准化的治疗方案
目前，肠道菌群移植在供体筛选、菌群制备、移植途径、治疗剂量和疗程等多个关键环节，都缺乏统一的标准化方案，不同的研究机构和医疗机构各自采用不同的方法和标准，这给临床应用和研究结果的比较带来了极大的困难，严重制约了该技术的推广和发展，阻碍了其在更广泛范围内造福患者。
4.伦理问题
肠道菌群移植涉及人体组织和微生物的移植，这一特殊性质引发了一系列伦理问题的广泛讨论，例如，供体的权益保护如何落实、受体的知情同意如何确保、隐私保护如何做到万无一失以及如何有效防范潜在的商业化风险等;在保障患者利益的前提下，如何合理、妥善地解决这些伦理问题，成为肠道菌群移植发展过程中亟待攻克的重要挑战。
八、未来展望
随着对肠道菌群研究的持续深入和技术的不断创新突破，肠道菌群移植在未来有望取得更为显著的进展和飞跃式的发展。
1.精准医疗
借助先进的检测技术和分析手段，对患者肠道菌群进行精准剖析，同时紧密结合患者的个体特征和疾病情况，量身定制个性化的肠道菌群移植治疗方案，这将大幅提高治疗的有效性和安全性，为患者提供更为精准、高效的医疗服务，让每一位患者都能享受到最适合自己的治疗方案。
2.拓展应用领域
除了目前已经广泛应用的领域，肠道菌群移植在未来还有望在更多疾病的治疗中发挥重要作用，如心血管疾病、呼吸系统疾病、皮肤病等;随着科研的不断深入，我们有理由相信，会发现更多与肠道菌群相关的疾病机制，从而进一步拓展肠道菌群移植的应用范围，为更多患者带来康复的希望。
3.技术创新
持续加大研发投入，致力于开发更加安全、有效、便捷的肠道菌群移植技术和方法，例如，研发新型的菌群制备技术，有效提高菌群的质量和稳定性;积极探索新的移植途径，最大程度减少患者的痛苦和风险;建立完善的标准化治疗流程和严格的质量控制体系，确保肠道菌群移植的规范化和标准化，为该技术的广泛应用奠定坚实基础。
4.联合治疗
将肠道菌群移植与其他治疗方法，如药物治疗、免疫治疗、基因治疗等有机结合，形成多元化的联合治疗方案，通过多种治疗手段的协同作用，充分发挥各自的优势，实现治疗效果的最大化，为患者提供更多的治疗选择和更好的治疗预后，助力患者早日恢复健康。
肠道菌群移植作为一种新兴的医疗技术，犹如一颗璀璨的新星，为诸多疾病的治疗带来了新的希望之光，尽管目前还面临着一些风险和挑战，但我们坚信，随着研究的不断深入和技术的日益完善，在不久的将来，肠道菌群移植将在临床治疗中发挥更为重要的作用，为广大患者减轻病痛，带来健康和幸福。如果对肠道菌群移植有任何疑问，可以随时咨询全球肿瘤医生网医学部。
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