免疫治疗失败后,TIL细胞疗法以62.5%的疾病控制率逆风翻盘,肿瘤大幅消退,帮助癌症患者冲破复发转移的阴霾
据外媒报道，一位42岁女性患者在接受肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗后，取得显著效果。该患者患有4期结膜黑色素瘤，多年来一直饱受疾病折磨。此前还遭受过严重的毒性作用。能够采用TIL疗法并看到她状况良好，实在令人欣慰。
肿瘤内科医生Lucy Kennedy医学博士表示：“患者恢复得非常好，PET扫描清晰显示，治疗后患者的肿瘤正显著缩小。随着TIL持续发挥作用，不断搜寻并消灭癌细胞，预计治疗效果还会随时间推移而进一步提升”!
免疫疗法失败后,一位黑色素瘤患者在TIL疗法助力下的重生
2014年，这位患者被诊断出患有结膜黑色素瘤，由于复发风险较高，最初的治疗方案是切除眼部结缔组织中的肿块。2020年，病情复发，随后两年她接受了免疫治疗药物伊匹单抗和纳武单抗的治疗。然而，病情不仅没有得到有效控制，反而持续恶化，患者还出现了严重的不良反应，包括严重的结肠炎，需要服用四种药物才能控制。她多次住院，其中一次还出现了类似贝尔氏麻痹症的神经系统变化，被认为与免疫疗法有关。与此同时，黑色素瘤还转移到了她腹部的淋巴结。
好在天无绝人之路，2024年2月16日，恰逢全球首款上市的TIL疗法——Lifileucel(LN-144，Amtagvi®)获美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于对免疫疗法(如PD-1抗体)无反应的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。该患者的临床团队将其病例提交至黑色素瘤委员会。虽然TIL疗法对黑色素瘤负担重或体力差的患者颇具挑战。但该患者较为年轻，无其他合并症，体能状态良好，且肿瘤相对较小，种种因素使其成为TIL疗法的理想人选。最终经评估，所有成员一致判定患者适合TIL疗法。随后，病例又被提交给骨髓移植委员会，确认患者符合接受这一新疗法的全部临床标准。
该患者遂入组接受TIL细胞治疗，并最终在2024年8月完成了TIL输注，主要治疗过程如下：
1)首先，外科医生切除肿瘤，并将1-4厘米的肿瘤切片送到实验室;
2)接着，来自肿瘤的TIL细胞在实验室中进行扩增，并悬浮在静脉注射袋中，以便重新输入患者体内;
3)与此同时，患者入院接受3天的淋巴细胞清除化疗(氟达拉滨和环磷酰胺)，以清除其免疫系统，使其能够接受TIL细胞治疗;
4)最后，患者接受一次性输注自身的TIL细胞，同时还接受IL-2输注，以激活TIL并刺激其增殖。一旦TIL细胞注入患者体内，它们就会主动寻找并摧毁患者的癌细胞(详见下图)。
▼TIL细胞疗法的治疗过程示例图
▲图源“ASCO daily news”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
结果显示：患者治疗反应良好，未出现严重副作用，两周后便出院回家，出院时她感觉良好，并期待着不久后重返工作岗位。自那时起，两组PET扫描清晰地显示：治疗后肿瘤正在显著缩小(详见下图)。
▼该患者治疗前后的PET扫描
▲图源“Cleveland Clinic”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
医学博士James Isaacs表示：“T细胞疗法是一种令人兴奋的新选择，为我们持续探索创新疗法带来了巨大希望。尽管免疫疗法对某些类型的黑色素瘤效果显著且具有长期持久性，但近半数患者对其并无反应，而其他传统疗法又存在严重副作用。在这样的情况下，TIL疗法正逐渐成为这部分患者的重要选择之一”。
GT316 TIL首次人体试验成绩亮眼,一例患者完全缓解持续8个月
GT316是一种CRISPR/Cas9-dualKO抗衰竭TIL产品，近期已启动首次人体试验(NCT06145802)，旨在评估其在晚期实体瘤中的初步安全性与有效性。这项开创性研究主要招募晚期难治性实体瘤患者，特别是妇科肿瘤患者。
截至2024年1月22日，剂量递增研究共招募了4名女性患者，中位年龄58岁，她们此前均接受过1~9线的全身治疗。输注的TIL细胞数中位数为1.0E+10。入选患者先接受非清髓性(NMA)淋巴细胞清除方案预处理，再输注GT316 TIL产品进行治疗，随后接受IL-2给药。
研究结果颇为亮眼：一名历经9项全身疗法的卵巢癌患者，在治疗4周后确认达到部分缓解(PR)，截至目前，缓解持续时间已达22周(依据RECIST 1.1标准)。另一位卵巢癌患者病情稳定(SD)(详见下图)。
▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
尤其值得关注的是，一位患有难治性宫颈癌的患者，在GT316 TIL细胞治疗4周后,出现确认的完全缓解(CR)。该患者阴道内残留的转移性病灶，基线(治疗前)测量为24mm，在第38周时经放射影像显示，病灶已100%缩小(详见下图)。更为惊喜的是，截至目前，该患者缓解持续时间已有32周(即8个月，RECIST 1.1)。
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综上所述，首次人体研究表明，GT316作为晚期实体癌患者的单一疗法，耐受性良好，初步抗肿瘤效果令人振奋。
好消息是，国内多家癌症中心启动TIL细胞疗法临床实验，针对各类晚期实体瘤进行临床招募。想寻求TILs及其他国内外抗癌新技术帮助的病友，可先将病历、近期病理检查及影像学检查资料等，提交至医学部，进行初步评估，一旦审核通过，将有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。
TIL疗法+检查点抑制剂强强联合痛击卵巢癌,患者肿瘤皆消退,靶病灶缩减8%-35%
全球肿瘤学期刊《Oncotarget》曾报道一项关于“应用体外扩增的T细胞(REP-TIL)，联合检查点抑制剂治疗卵巢癌”的研究，其数据十分惊艳。
在本次研究中，共纳入7例晚期铂类耐药性高级别浆液性卵巢癌患者。所有患者在进行肿瘤切除手术前，均接受了伊匹单抗治疗，且肿瘤采集和TIL体外扩增均获成功。具体情况为：1名患者(#6)因无法接受手术，进行了双肝活检(2mm);4名患者通过腹腔镜手术切除腹膜内转移瘤;1名患者切除了肺转移瘤。在快速扩增方案(REP)实施前，中位扩增时间为25天(范围：18-42天)。
研究结果显示：T细胞输注后不久，所有患者的肿瘤均出现消退，靶病灶大小减小8%-35%，中位无进展生存期(PFS)为86天。最佳总体肿瘤反应(BOR)方面，患者#1出现1例部分反应(PR)，其余5例达到病情稳定(SD)。尤其值得注意的是，患者#2在治疗后近一年内，一直维持长期病情稳定(SD)状态。
▲图源“Oncotarget”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
综上，体外扩增的T细胞(REP-TIL)治疗耐受性良好。与T细胞疗法(含预处理化疗)相关的毒性处于可控范围，符合预期。
TIL疗法横扫卵巢癌、肠癌、胰腺癌,以62.5%疾病控制率力挽狂澜,1例患者生存期超4年
全美排名第一的美国 MD 安德森癌症中心公布了一项关于 “TIL 疗法用于经各类治疗均无效的转移性癌症患者” 的临床试验数据，涉及8 例转移性结直肠癌(CRC)、5 例胰腺癌(PDAC)、3 例卵巢癌(OVCA)，其结果十分振奋人心!
研究结果显示：所有入组患者的疾病控制率(DCR)达到了62.5%(95%CI 35.4%-84.8%)。在TIL细胞治疗12周时，有31.3%(5例)的患者病情处于稳定(SD)状态。
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
此外，各队列患者的中位总生存期(OS)长达18.86个月,中位无进展生存期(PFS)为2.53个月。
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尤其值得关注的是，一位晚期胰腺癌患者接受 TIL 细胞治疗后，病情稳定长达17个月。随后，该患者又陆续接受了单药派姆单抗治疗+两种 1 期临床试验疗法(一种是 RAD51 抑制剂，另一种是针对体细胞 ARID1A 突变的药物 ——AZD6738)。令人惊喜的是，从接受 TIL 治疗起算，4 年后这位患者仍存活。
▼该患者TIL细胞治疗前后的连续CT图像对比
▲图源“J Immunother Cancer”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：连续CT图像显示：该患者靶肝病变尺寸减小。
国研TILs疗法上市在即!国内多中心启临床
2024年2月，全球首款TIL疗法产品Lifileuce1获批上市，定价高达51.5万美元。相比之下，我国TIL疗法的自主研发和临床试验取得了显著进展，为国内患者提供了更具可及性的治疗选择。好消息是，目前国研TIL疗法(如GT201等)针对晚期实体瘤的临床试验仍在进行中，很多患者已通过全球肿瘤医生网成功入组。
▼国研TILs疗法和美国TIL疗法的区别
在招项目及癌种
①GC101：适用于恶性实体瘤(如黑色素瘤)。
②GT101：标准治疗失败或者无法接受标准治疗的晚期实体瘤(如非小细胞肺癌、宫颈癌)患者。
③GT201：适用于肺癌、宫颈癌等。
④GC203：经标准治疗失败且细胞学或组织病理学诊断明确的晚期恶性实体瘤，包括但不限于妇科肿瘤(卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌)、乳腺癌、消化系统肿瘤、肺癌等。
主要入组条件
1)18-75岁，男女不限，无严重基础疾病;
2)仅患一种恶性实体肿瘤，恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、宫颈癌、子宫内膜癌等优先;
3)经标准治疗失败或缺乏有效治疗方法;
4)至少有2个病灶，身体情况可支持手术取材，取材病灶未接受过局部治疗(如放疗、射频治疗、溶瘤病毒、溶瘤细菌等)。
申请流程
想申请抗癌新药临床试验的患者，需将近期病理报告、基因检测报告等资料汇总后，提交至医学部，进行初步评估。
我们的专家将为您全面分析解读检测报告，预计一个工作日内电话联系推荐用药方案，并匹配适合患者入组的临床试验项目。
小编寄语
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。相较于其他免疫细胞疗法，TIL疗法独具将患者自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇功效，堪称实体瘤治疗领域当之无愧的抗癌黑科技。它既适用于早期癌症患者，可有效预防肿瘤的复发与转移;又能作为晚期患者的挽救性治疗手段，为癌症患者带来一线生机。
然而，令人遗憾的是，以往许多患者在手术切除肿瘤组织后，通常仅会提取一小部分用于制作病理蜡块以进行病理诊断，而其余大部分肿瘤组织则会被当作医疗垃圾丢弃，这无疑致使患者体内潜藏的抗癌能力极强的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)被白白浪费。此外，值得关注的是，TILs 细胞数量会随着肿瘤的进展而逐渐减少，并且在术后接受辅助性治疗(如放疗、化疗)时，不仅癌细胞会受到杀伤，体内的免疫细胞也可能受到影响。因此，建议患者务必珍惜这或许仅有一次的宝贵抗癌机会。在术前应积极与主治医师进行沟通，尽可能地保留新鲜的肿瘤标本组织，并联系专业机构对 TIL 细胞进行分离和冻存，做到未雨绸缪。
想寻求TILs疗法帮助或了解TILs细胞制备或冻存更多信息的患者，可将治疗经历、近期影像学检查及病理报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估获了解详细的入排标准。
参考资料
[1]Guo J,et al.A first-in-human study of CRISPR/Cas9-engineered tumor infiltrating lymphocytes (TILs) product GT316 as monotherapy in advanced solid tumors[J]. 2024.
https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233956/poster
[2]Kverneland AH,et al.Adoptive cell therapy in combination with checkpoint inhibitors in ovarian cancer. Oncotarget. 2020 Jun 2;11(22):2092-2105.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7275789/
[3]Amaria R,et al.Efficacy and safety of autologous tumor-infiltrating lymphocytes in recurrent or refractory ovarian cancer, colorectal cancer, and pancreatic ductal adenocarcinoma. J Immunother Cancer. 2024 Feb 2;12(2):e006822.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10840042/
[4]https://consultqd.clevelandclinic.org/case-study-first-patient-at-cleveland-clinic-treated-with-tumor-infiltrating-lymphocyte-therapy
[5]https://dailynews.ascopubs.org/do/there-role-autologous-tumor-infiltrating-lymphocyte-therapy-gastrointestinal-cancers
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