五次回输WT1DC疫苗帮助癌症患者转移灶消失,癌症疫苗强势通杀胰腺癌、宫颈癌、肠癌等
在医学对抗癌症的征程中，每一次突破都宛如璀璨星光，照亮无数患者前行的道路。随着针对肿瘤相关抗原(TAA)的癌症疫苗疗法的最新进展，树突状细胞(DC)作为极具潜力的细胞类药物递送系统，在抗肿瘤免疫中扮演关键角色。
为了能够充分释放DC的全部威力，让它在抗癌战场上发挥出最大的效能，威尔姆斯肿瘤1(WT1)被精心选作树突状细胞疫苗的靶抗原，它作为一种关键的转录因子，与血管生成、肿瘤进展、侵袭及转移等一系列危险的肿瘤相关过程紧密相连，甚至在肿瘤发生的进程中充当着癌基因的角色，是众多常见癌症抗原中不可忽视的一员。值得振奋的是，美国国家癌症研究所在2009年发布的一份权威报告中明确指出，在75种常见癌症抗原里，WT1在治疗效果、免疫原性、癌症特异性以及表达水平等9个维度的综合评分中位居榜首!
凭借着如此优异的表现，基于WT1的治疗方案展现出了强大的适应性和有效性，不仅适用于血液肿瘤的治疗，还能在肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等多种实体瘤的治疗中大显身手。并且已经取得了令人惊叹的成绩，部分患者实现了肿瘤52个月未出现进展、中位总生存期突破3年的壮举，更有甚者癌症转移灶完全消失，创造了生命的奇迹!接下来，小编就为大家介绍一下这款最近在抗癌领域强势出圈的WT1-树突状细胞(DC)疫苗，希望通过这些振奋人心的信息，能够坚定癌友们战胜病魔的信心，只要不放弃希望，办法总比困难多!
WT1-DC疫苗联合放疗,晚期小细胞未分化宫颈癌患者癌症消失,化疗敏感性恢复
在宫颈癌中，小细胞未分化癌较为少见，但它进展迅猛，且容易对化疗产生耐药性，所以预后欠佳。近年来，将放射治疗与免疫治疗相结合的免疫放射治疗，受到了广泛关注。免疫放疗不仅能增强抗癌免疫力，还有望克服癌症的耐药性。
近期全球知名期刊《Cureus》报道了病理为小细胞未分化宫颈癌患者，经WT1-DC(WT1树突状细胞疫苗)+放疗联合治疗后，转移灶消失的经典案例!
该患者是一位50多岁的女性，两年前确诊宫颈癌，之后接受了广泛子宫切除术、双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。病理检查结果显示为小细胞未分化癌，且SCC、CEA、CA125等肿瘤标志物均为阴性，该患者不伴有肿瘤标志物升高。患者先后接受了化疗(顺铂)和放射治疗。治疗结束3周后，CT检查提示：右锁骨上窝淋巴结转移、气管旁淋巴结转移、肝脏转移。故开始紫杉醇+顺铂，同时对右锁骨上窝及气管旁淋巴结转移灶加用放疗。但1个月后复查CT提示：肝转移灶急性进展，故被迫停止化疗。
此时患者肝脏已有两处较大的转移瘤，两处转移瘤合计占肝脏的60%，患者遂接受了全肝转移瘤放射治疗，1个月后CT扫描显示：肝转移瘤明显缩小(详见下图A)，故在放射科医生建议下开始接受WT1树突状细胞疫苗(WT1-DC)+纳武单抗免疫治疗。治疗结果令人瞩目：在注射第五剂树突状细胞疫苗后(即第一次注射WT1-DC后67天)，CT显示：该患者肝转移灶消失(详见下图B)。
▼WT1-DC治疗前后肝转移随时间的变化
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注：
①图A：放射治疗1个月后，腹部CT显示肝转移灶明显缩小。
②图B：第5次注射WT1-DC后，腹部CT显示肝转移灶消失。
此外，在治疗过程中，免疫指标也呈现出积极变化。至第7次WT1-DC注射时，中性粒细胞与白细胞的比例在50%左右，淋巴细胞在30%左右，中性粒细胞/淋巴细胞比例(N/L)接近1，这表明患者免疫状况良好(IPS)(详见下图)。不过，在顺铂和派姆单抗给药结束后第9天的血液检查显示，CRP(C反应蛋白)、AST(天冬氨酸氨基转移酶)、ALT(丙氨酸氨基转移酶)、γGTP(γ-谷氨酰转肽酶)急剧上升，同时中性粒细胞百分比增加、淋巴细胞百分比减少、N/L升高，这意味着IPS恶化。但在第10次注射WT1-DC后，这些指标迅速恢复正常并保持稳定。推测可能是化疗破坏了免疫细胞，降低了抗癌免疫功能，致使癌症暂时恶化，而通过额外接种WT1-DC疫苗，免疫功能得以恢复。
▼WT1-DC治疗前后免疫状况的变化
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注：
1)数字①~⑩表示：WT1-DC接种次数。
2)绿色区域表示：CDDP和PEM给药持续时间。
3)Nue：中性粒细胞，Lym：淋巴细胞，N/L：中性粒细胞/淋巴细胞比率，CRP：C反应蛋白。
中国患者如何寻求癌症疫苗帮助
目前，癌症疫苗中临床疗效及预防复发效果较突出的是树突状细胞疫苗、个性化新抗原疫苗等，其中，树突状疫苗在日本、德国等，用于临床辅助治疗多种癌症，包括皮肤癌、肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌等，是癌症患者的新希望!值得欣慰的是，如今我国也有多款癌症疫苗正在开展临床研究，这也意味着中国患者也有机会寻求这款抗癌新技术的帮助!
想寻求国内外癌症疫苗或其他治疗新技术帮助的患者，可先将治疗经历、病理报告、出院小结等资料，提交到医学部，详细评估病情。
WT1-DC疫苗携手多药化疗首战告捷,不可切除胰腺导管腺癌中位总生存期突破3年,肿瘤负荷大幅下降
胰腺导管腺癌(PDAC)具有对细胞毒性化疗和放射疗法天然耐药的特性。因此，迫切需要开发不仅针对肿瘤细胞，还针对肿瘤微环境(TME)的新型疗法，以此改善不可切除的胰腺导管腺癌(UR-PDAC)患者的临床治疗效果。
近期，《癌症免疫治疗杂志》报道了一项令人振奋的研究数据：该研究首次将经新型WT1肽混合物脉冲处理的成熟树突状(DC)细胞，与多药化疗方案(白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨，即Nab-P/Gem)联合，用于治疗不可切除的胰腺导管腺癌(UR-PDAC)。
▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
在本次研究中，共纳入10例不可切除的胰腺导管腺癌(UR-PDAC)患者，包括6例III期(局部晚期，LA-PDAC)、3例IV期(转移性，M-PDAC)、1例手术后复发者。所有患者均经病理学确诊为腺癌，且肿瘤细胞表达WT1和MHCI类分子。入组后，先接受一轮白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨的单独治疗，随后接受15剂WT1-DC疫苗治疗(此阶段不依赖化疗)。
结果显示：所有患者的肿瘤负荷均出现下降，降幅范围为0.0%~-57.4%(详见下图)。其中7例患者[包括6例局部晚期胰腺导管腺癌(LA-PDAC)患者、1例转移性胰腺导管腺癌(M-PDAC)患者]达到部分缓解(PR)，其余3例患者呈现长期病情稳定(SD)状态。
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治疗约6个月后，最大标准摄取值(SUV最大值)显著降低(p=0.006)。最终，在10名不可切除的胰腺导管腺癌(UR-PDAC)患者中，有7名成功接受了转化手术，其中1例接受R1切除术，6例接受R0切除术。接受R0切除术的6例患者具体为：1例转移性胰腺导管腺癌(M-PDAC)患者(即WT1-DC-05)、1例复发性单发肺转移患者(WT1-DC-07)、4例局部晚期胰腺导管腺癌(LA-PDAC)患者(分别为WT1-DC-01、WT1-DC-03、WT1-DC-04和WT1-DC-09)。R0切除术是唯一能够改善患者长期生存率，甚至使部分患者完全康复的治疗选择。而接受R1切除术的胰腺导管腺癌(PDAC)患者，其生存率显著高于未切除的UR-PDAC患者(详见下图)。
▼4位UR-PDAC患者治疗前后的CE-CT(增强CT)和18F-FDG PET/CT成像
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注：黄色圆圈代表肿瘤病变。
此外，9例患者的中位无进展生存期(PFS)为2.23年，中位总生存期(OS)为3.52年(详见下图)。
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总之，这些结果表明，WT1-DC疫苗联合多药化疗可能通过提高转化手术的可能性，为患者带来临床获益，进而延长生存期。尽管部分患者在转化手术后仍出现复发，但如果术后能够长期接种疫苗，其无复发时间将会延长。
WT1/MUC1-DC联合CAT疗法,助力晚期十二指肠癌患者,成功消除恶性腹水,肿瘤52个月未进展
十二指肠癌指的是非壶腹部的十二指肠恶性肿瘤，其发病率仅占所有胃肠道癌症的0.3%-0.5%。然而，它却是一种侵袭性极强的癌症，会在小肠内迅速扩散。根治性切除是目前唯一可能实现治愈的手段，对于无法切除的十二指肠癌，通常会采用化疗方案。但由于缺乏针对十二指肠癌的特异性化疗方案，且当下针对恶性腹水也没有有效的治疗方法，致使许多患者预后不佳。因此，迫切需要开发能够增强抗肿瘤免疫系统的治疗策略。近年来，树突状细胞疫苗，尤其是WT1树突状细胞疫苗(WT1-DC)，为这类患者带来了新的希望。
全球知名医学杂志《Cureus》曾报道过一个令人瞩目的案例：一位十二指肠癌腹膜播散并伴有恶性腹水的患者，在接受WT1/MUC1-DC联合CAT治疗后，腹水消失，且肿瘤在长达52个月(约4.3年)的时间里未出现进展。
该患者是一名72岁的男性，确诊为原发性十二指肠癌(IV期：T3N2M1)。十二指肠肿瘤活检结果显示为腺癌，同时伴有远端淋巴结转移。此前，患者在接受胃空肠旁路手术后，进行了S-1(一种口服嘧啶氟化物衍生药物)+奥沙利铂化疗。化疗虽使肿瘤有所缩小，但随后却发生了腹膜播散。后续即便采用了包含伊立替康的二线化疗方案，但腹膜播散、恶性腹水以及恶病质等情况，在给药第二个月便迅速恶化。腹部CT显示出大量恶性腹水，以及十二指肠周围大网膜脏脂肪征(详见下图)，最终导致化疗失败。此时临床已经没有适合他的治疗方案了，但患者不想放弃最后一丝希望，遂入组接受了WT1/MUC1-DC(WT1和MUC1肽脉冲树突状细胞)+CD3激活T淋巴细胞(CAT)的过继细胞疗法(ACT)治疗。
▼该患者DC联合CAT治疗前腹部CT
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注：
①图A：十二指肠周围可见明显扩张的大网膜(箭头所示)。
②图B、C：因十二指肠癌扩散而出现大量腹水。
2020年1月，患者正式开始接受WT1/MUC1-DC+CAT治疗。在接受第6次治疗后，患者症状显著改善。最终在第8次治疗后1个月，该患者的症状以及癌症周围的恶性腹水均消失不见。具体表现为腹胀、腿部水肿完全消退，食欲完全恢复，原发病灶和转移性淋巴结持续缩小，腹膜播散的影像学特征在CT上也不再明显(详见下图)。
值得注意的是，该患者在整个治疗过程中，并未出现与治疗相关的严重副作用，并且能够恢复正常活动。此后，患者每隔几个月便继续接受该治疗方案作为维持治疗。截至目前，在首次给药后的至少54个月内，患者未再出现恶性腹水。
▼该患者DC联合CAT治疗后腹部CT
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注：
①图A：腹腔内脂肪性粘稠组织大网膜已不可见。
②图B：十二指肠癌播散引起的腹水已消退。
③图C：大量腹水导致腹压形成的右侧腹股沟疝持续存在。
小编寄语
WT1作为关键基因的调控因子，在众多癌症中广泛表达。根据美国国家癌症研究所的报道，WT1在癌症表达率、免疫原性以及临床疗效等方面表现出色。正因如此，WT1常被用作树突状细胞疫苗治疗的抗原。而日本是全球率先批准使用免疫疗法的国家之一，并且是唯一对再生医疗进行立法的国家。该国相继研发出多款处于世界领先水平的免疫治疗手段，像树突状细胞(DC)疫苗、融合细胞疗法等。其中，日本的WT1-DC不仅能够诱导针对原发性肿瘤的免疫应答，还能对转移性肿瘤产生免疫应答。目前，这项技术正在日本开展医保临床试验，有望为更多癌症患者带来新的生机。
最后小编温馨提示，随着抗癌研究的不断深入，癌症逐渐进入综合治疗的时代，目前比较理想的治疗方式是在权威医院传统治疗(如手术、放疗、化疗)的基础上，再结合患者自身的经济情况，辅助免疫细胞治疗(如WT1-DC、NK细胞疗法)、电场治疗等新型治疗方式，以达到巩固传统治疗效果、降低肿瘤复发风险、提高患者生存质量、延长生存期等目的。想寻求WT1树突细胞疫苗或国内外其他抗癌新技术帮助的患者，可以先将治疗经历、近期病理及影像学检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估。
参考资料
[1]Nagai H. Immunoradiation therapy for end-stage undifferentiated cervical cancer that restored sensitivity to chemotherapy and resulted in the disappearance of the cancer[J]. Cureus, 2024, 16(3).
https://www.cureus.com/articles/239296-immunoradiation-therapy-for-end-stage-undifferentiated-cervical-cancer-that-restored-sensitivity-to-chemotherapy-and-resulted-in-the-disappearance-of-the-cancer#!/
[2]Koido S, et al.Dendritic cells pulsed with multifunctional Wilms’ tumor 1 (WT1) peptides combined with multiagent chemotherapy modulate the tumor microenvironment and enable conversion surgery in pancreatic cancer[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2024, 12(10): e009765.
https://jitc.bmj.com/content/12/10/e009765
[3]Yagawa Y,et al.Peritoneal Dissemination and Malignant Ascites in Duodenal Cancer Successfully Treated With Adoptive Cell Therapy Using WT1-and MUC1-Pulsed Dendritic Cells and Activated T Cells With No Adverse Effects: A Case Report[J]. Cureus, 2024, 16(11).
https://www.cureus.com/articles/308954-peritoneal-dissemination-and-malignant-ascites-in-duodenal-cancer-successfully-treated-with-adoptive-cell-therapy-using-wt1--and-muc1-pulsed-dendritic-cells-and-activated-t-cells-with-no-adverse-effects-a-case-report#!/
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