【全球24h抗癌突破】--TRK抑制剂类抗肿瘤药物在多种类型肿瘤取得卓越进展！

1、阿司匹林还能用于癌症治疗？？你听说过吗！

阿司匹林是一种很好的药物。目前正在研究其分子药理学方面的许多工作。

最近有一篇由Tsuyoshi Hamada及其同事发表的论文，研究了阿司匹林作为免疫检查点阻断抑制剂的作用。使用回顾性样本收集的一部分数据，观察阿司匹林治疗可切除结直肠癌患者后的影响。

他们假设有程序性细胞死亡配体1（PD-L1）低表达的肿瘤患者对阿司匹林的有益作用更敏感。共研究了600多个病人，对发现进行分层并解释了可能与阿司匹林使用相关的所有其他促成因素：PIK3CA突变，CDX2表达，甚至肿瘤浸润淋巴细胞，分析的确非常仔细。

研究表明他们的假设是正确的。患有PD-L1表达相对较低的肿瘤（也称为CB274）患者比那些患有表达高水平PD-L1的肿瘤患者更好，因为PD-L1高表达患者似乎没有任何益处。这一切都符合前列腺素E2途径和免疫抑制之间的联系。这表明阿司匹林可能是另一种潜在的联合药物，它可以增强阻断PD-L1或PD-1，即整个免疫检查点途径的药物活性。

低水平PD-L1表达的患者术后使用阿司匹林所产生的生存益处而言，结果相当令人信服。它再次显示了微环境在确定肿瘤行为中的重要性。这给了一些潜在的治疗可能性，说明阿司匹林可能是一种非常有用的伴随药物，与这些相当昂贵且更复杂的免疫阻滞剂联合治疗。阿司匹林再次获胜，支持其使用的还有更多貌似可信的生物机制，我们等待科学的证明。

2、TRK抑制剂类抗肿瘤药物在多种类型肿瘤取得卓越进展！

Pan-TRK抑制剂entrectinib（RXDX101）在多种局部晚期或转移性实体瘤类型中同时进行测试，作为携带涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治疗。

第二阶段多中心STARTRK-2篮式试验（NCT02568267）根据患者的肿瘤类型和基因融合对患者进行分层。在2项I期临床试验中，研究人员检测了entrectinib的安全性和有效性，并证实了在多种肿瘤类型中的强大活性。试验表明，该药物耐受性良好，一般不良事件（AE）可逆、可控。

总之，STARTRK-2由9个组组成，患者将接受单药entrectinib治疗。非小细胞肺癌（NSCLC）有3个分层：根据患者是否存在NTRK1 / 2/3或ROS1重排，或ALK或ROS1重排疾病与只有进展中枢神经系统（CNS）。有3个用于转移性结直肠癌（CRC）的组，3个用于其他实体瘤，根据患者是否具有NTRK1/2/3，ROS1或ALK重排（图），将患者分配到每种肿瘤类型的组别中。

另一种TRK抑制剂larotrectinib（LOXO-101）也显示了脑膜渗透性。在一项成人患者的I期临床试验中，1例TRK融合阳性非小细胞肺癌患者脑内有一个非靶向病灶消退。此外，在儿科I期研究中，1例TRK融合阳性多次治疗失败的多形性胶质母细胞瘤患者显示了larotrectinib的放射学和临床反应。

Entrectinib是一种ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。NTRK1/2/3重排，编码TRK蛋白的基因，以及ROS1和ALK重排发生在多种类型的癌症中，尤其是一些不太常见的恶性肿瘤，例如成胶质细胞瘤、斯皮兹黑素瘤、胆管癌和乳头状瘤甲状腺癌。该药物在浓度下也具有活性，允许每天一次给患有相关基因融合的患者使用。

3、免疫组合疗法将在肾癌治疗中大放异彩！

随着免疫治疗组合的成功，FDA批准cabozantinib（Cabometyx）在肾细胞癌（RCC）的一线治疗。

CheckMate-214试验结果显示，nivolumab（Opdivo）和ipilimumab（Yervoy）联合治疗转移性RCC患者与sunitinib（索坦）相比，其死亡风险降低了32％，中低风险患者死亡比例降低了37％。II期CABOSUN试验显示，与先前未经治疗的晚期RCC患者的舒尼替尼相比，cabozantinib使进展或死亡风险降低52％，从而获得FDA批准。

Mayo Clinic血液学/肿瘤学Thai H. Ho博士指出，一线治疗所面临的挑战之一是，我们拥有所有这些不同的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、VEGF阻断剂以及高剂量白细胞介素-2（IL2）和rapalogs，面临的挑战是能够改善完全应答（CR）。随着新的前线治疗，调查人员正试图通过使用免疫检查点来提高CR率，主要研究是IMmotion150研究，该研究是atezolizumab加贝伐单抗，研究了VEGF阻断与免疫检查点相结合的基本原理。

进行联合治疗的基本原理是，您可以同时针对2种不同的作用机制。您可以靶向VEGF，这是RCC血管生成的驱动因素之一。为了获得持久的反应，您可以使用免疫检查点治疗，恢复肿瘤免疫监视。如果可以忍受，组合能够提早缩小肿瘤，并提供持久反应的潜力。针对不同的抗癌机制的联合能够互相取长补短，协同作用，将是未来癌症治疗的新方向。

4、研究发现：乳腺癌发生转移的“遗传种子”！

一项新的研究中，北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症中心的研究人员已经发现了乳腺癌如何扩散或转移遗传线索，这些发现可能带来更好的治疗方法或防止其在发病时扩散。

研究人员分析了16例患者的原发肿瘤和匹配转移癌的DNA和基因表达模式。其中一项主要发现是癌症通常不会像单个细胞一样散布在乳房外。相反，研究人员发现，基于遗传模式，一组细胞很可能会脱落。当它传播时，乳腺癌通常不会作为单细胞传播，而是作为可能具有不同基因驱动它们的细胞集合，远处器官的转移反映了原始乳腺癌的多样性。如果转移性癌症最常由具有不同遗传驱动因素的细胞组成，那么研究人员应该将多种药物作为原发性肿瘤来治疗癌症。可能需要不止一种药物才能有效地针对我们发现的这些不同的遗传驱动因素。

另一个主要发现是，许多基因驱动因素或与肿瘤侵袭性有关的基因变化通常发生在原发肿瘤中，并维持在转移灶中。许多引起原发癌症的基因也可能对转移过程产生潜在的负面影响，而且癌症可能不需要获得新的特征就能够扩散到远处。这些发现可能表明，一开始使用的治疗方法也可能阻止癌症的传播。

尽管他们在原发肿瘤转移灶中发现了基因驱动因素，但研究人员还发现了来自同一患者不同器官转移灶之间的遗传变异。这种变化可能有助于解释为什么我们有时可以看到肺部有反应，但肝脏发展到完全相同的治疗方式。针对这些机制可能研制出针对性的治疗药物。

5、骨髓瘤治疗：三联疗法有望问世！

国际开放性III期OPTIMISMM试验的结果显示：泊马度胺（pomalidomide，Pomalyst）联合硼替佐米（bortezomib，Velcade）和低剂量地塞米松（dexamethasone ，PVd）治疗先前暴露于来那度胺（lenalidomide ，Revlimid）的复发性/难治性骨髓瘤患者的无进展存活期（PFS）显著提高。

OPTIMISMM结果证实了pomalidomide在先前治疗过的多发性骨髓瘤患者中的作用正在扩大，与PVd组合是改善护理的重要一步，特别是对于此前使用来那度胺治疗的患者。

OPTIMISMM研究将复发/难治性多发性骨髓瘤患者随机分配到pomalidomide，硼替佐米和小剂量地塞米松三联剂，或单用硼替佐米和低剂量地塞米松。纳入患者接受至少1次但不超过3次的骨髓瘤治疗，包括来那度胺安至少2个连续周期治疗。主要终点是PFS，次要终点包括总生存（OS）、总体反应、反应持续时间和安全性。

2013年2月，FDA批准pomalidomide作为之前包括来那度胺和硼替佐米治疗耐药多发性骨髓瘤患者治疗方法。最初的批准是基于开放性II期MM-002试验的结果，在这项分析中，单用pomalidomide的总无进展生存率（ORR）为7.4％，pomalidomide加低剂量地塞米松治疗的患者总无进展生存率为29.2％。

2015年4月，FDA更新了pomalidomide加低剂量地塞米松的联合方案，III期MM-003研究数据详细说明组合方案比单用高剂量地塞米松PFS和OS显着延长。pomalidomide（≥30％）最常见的不良反应包括乏力和虚弱，中性粒细胞减少症，贫血，便秘，恶心，腹泻，呼吸困难，上呼吸道感染，背痛和发热。最常见的3/4级不良事件是中性粒细胞减少（46％），发热性中性粒细胞减少（8％），总体而言，67％的患者对pomalidomide剂量干扰，27％需要剂量减少。

6、英国NHS批准三种甲状腺癌治疗方法进行常规使用！

国家健康与护理卓越研究所（NICE）建议将使癌症药物基金中的卡唑替尼（Cometriq）和索拉非尼（多吉美）移除。Lenvatinib是第三种需要批准的药物。英国癌症研究院的高级政策顾问Rose Gray对这一决定表示欢迎，这对患者来说是个好消息。

Cabozantinib被推荐用于治疗无法手术或扩散的甲状腺髓样癌。每年约有80名患者在英格兰被诊断患有该病。临床试验结果表明cabozantinib可以延缓癌症进展。该药是不可手术的甲状腺髓样癌的两种治疗方法之一。Lenvatinib和索拉非尼被批准用于治疗分化型甲状腺癌，这是最常见的类型，如果手术或放射性碘治疗无效。

每年在英格兰约有200名患者可以从这两种药物中受益。Lenvatinib和索拉非尼的成本效益低于通常认为可接受的水平，但在患者表示他们的生活质量得到改善后，NICE批准了该药。NICE健康技术评估中心代理主任Mirella Marlow表示，这些药物将为患者带来额外的时间，并改善他们的生活质量。

“这些类型的甲状腺癌的治疗选择是有限的，所以我们能够在患病阶段为患者提供急需的替代方案以获得支持治疗，这一点非常重要，”她说。

参考资料：

https://www.medscape.com/viewarticle/893161

http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-3/clinical-testing-of-pantrk-inhibitor-progresses-across-multiple-tumor-types?utm_source=OncliveHomepage&utm_medium=button&utm_campaign=Pan-TRK

http://www.onclive.com/web-exclusives/optimal-sequencing-key-to-capitalizing-on-rcc-advanceshttps://medicalxpress.com/news/2018-03-genetic-seeds-metastatic-breast-cancer.html

http://www.onclive.com/web-exclusives/pomalidomide-triplet-improves-pfs-in-relapsedrefractory-myeloma

https://medicalxpress.com/news/2018-02-thyroid-cancer-drugs-nhs-england.html

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